医薬品開発

医薬品開発 (いやくひんかいはつ, 英:drug development) とは、創薬を通じたリード化合物の特定を受け、新しい医薬品を市場に投入する一連の過程である。これには、微生物や動物を用いた前臨床試験(ぜんりんしょうしけん)や、ヒトを対象とした臨床試験を開始するための治験薬規制当局への申請、さらにはその薬を市場に出すための新薬申請で規制当局の承認を得るというステップが含まれる[1][2]

ニューケミカルエンティティ (NCE) 開発

大まかに医薬品開発の過程は前臨床試験と臨床試験に分けられる。

前臨床試験

ニューケミカルエンティティ[3] (NCE; 新規化学物質とも) は、創薬研究で見出された化合物である。この段階におけるNCEは疾病において重要と考えられている生物学的標的に対して活性を有すると思われているが、ヒトにおいてそのNCEが毒性学薬物動態学[4]や代謝などの学問において、安全性についての知見はそのいくらかが知られているにすぎない。医薬品開発において、ヒトでの臨床試験に先立って成す事は、これら安全性に関する全ての指標を見極めることである。それ以上に重要な目標はNCEが最初の臨床試験 (「第I相試験」[5]).で使用される際に推奨される用量や投薬間隔を決めることである。

加えて、医薬品開発ではNCEの化学的純度、安定性、溶解性などの物理化学的性質を明確にすることも求められる。この過程において化学物質は様々な製法上の最適化を施される。たとえば創薬段階で合成化学者が実験台でミリグラム規模で合成したものは、医薬品として生産する場面では キログラムトン単位で製造される。さらにカプセル剤, 錠剤, スプレー剤, 筋内注射、皮下注射あるいは点滴静脈注射などの製剤された状態での安定性試験が施される。この一連の過程は前臨床開発ではCMC〈Chemistry, Manufacturing and Control.〉と呼ばれている。

医薬品開発はいくつもの観点、それは法規制[6]や新薬承認審査の基準で安全性について検証される。一般には、ヒトでの臨床試験に先立って新規化合物の主要な毒性を見極めるために、幾つもの検査や試験が計画される。主要な臓器に対する毒性(心臓、肺、脳、腎臓、肝臓、消化器系に対する影響)を見積もることが法律により求められている。それと同様に他の組織(たとえば投薬により皮膚に分布するのであれば皮膚)に対しても薬剤がどのような影響があるかも見積もられる。これらの試験は In vitro試験(たとえば培養細胞に対する試験)でも行われるが、いくつかの試験は動物実験で行われる。そして、複雑な代謝や薬剤にさらされた際の毒性は直接臓器にたいして試験を実施することもある。

この前臨床試験で得られた情報やCMCに関する情報をもとに、規制当局 (米国ではFDA) に治験薬 (Investigational New Drug; IND) 申請として提出される。INDが承認されると、開発は臨床試験に移行する。

臨床試験

臨床試験には3つ (または国、当局により4つ) のステップが含まれる[7]

  • 第I相試験では、通常、健康なボランティアを対象として安全性と投与量を決定する。
  • 第II相試験では、NCEが対象とする疾患を有する少数の患者を対象に、有効性の初期評価を行い、安全性をさらに検討する。
  • 第III相試験は、十分な数の対象疾患の患者を対象とした安全性と有効性を判断するための大規模な予備臨床試験である。
  • 第IV相試験は、承認後の試験で、米国FDAから付託された条件となることもあり、上市後調査試験とも呼ばれている。

臨床試験が始まるまで、NCEに関する医薬品開発のプロセスは停止しない。新薬候補が第I相試験に移る為に、更なる試験が要求される。たとえば、長期毒性、遺伝毒性が無い保障は重要である。同様にそれより前には調査しなかった生体システム〈周産期、生殖器、免疫〉なども同様に試験される。化合物はがんを引き起こさないことも試験される〈発がん性試験〉。

化合物がこれらの試験に対して毒性や安全性の特性について受け入れ可能な成績であり、臨床試験において期待される効果を示すことが認められるならは、それを販売する様々な国で販売承認申請の手続きがなされる。アメリカではこの段階を NDA (New Drug Application; 新薬承認申請) と呼ぶ。多くのNCEはこの段階で医薬品開発を中止している[8]。その理由は受け入れられない毒性があるか、あるいは単回投与の臨床試験で効果が認められないためである。

医薬品開発プロセスは非常に高価である為、NCEを先に進める新しい方法を発見することは重要になる。1つの方法論は他の段階で要求されて実施された実験結果を掌握して、有効性を予測することである。創薬活動の早期段階で、評価手法の進歩や、実験方法やそれをルーチン化することが取り込まれている。技術進歩、実験手法、ルーチン化というモデルは新しい医薬品開発の手段として実践され、日々付け加えられている。そしてこのモデルは適切に実施しうる社内外の施設を使って適正化されている。

費用

2010年のある研究では、1つの新薬を上市するために必要な費用は、資本金で約18億米ドル(約1,900億円)、自己負担額で約8億7000万米ドル(約920億円)と評価されている[9]。10種類の抗がん剤開発のための2015-16年の臨床試験の費用中央値は6億4800万米ドル(685億円)であった[10]。2017年には、すべての臨床適応症にわたる予備臨床試験の費用中央値は1,900万ドル(20億円)だった[11]。既存の承認済み医薬品との同等性または優越性を実証するための予備臨床試験の平均費用は3億4700万ドル(367億円)であった[11]

新薬 (すなわちNCE) を市場に投入するための全費用 (発見から臨床試験、承認に至るまで) は複雑で議論の余地がある。通常、企業は数千万ドル(数10億円)から数億ドル(数100億円)を費やす[12][13]。この複雑さの一つの要素は、多くの場合、公表されている最終的な数字には、一連の第I相~第III相臨床試験を実施するための自己負担費用だけでなく、前臨床試験のために企業が費用を負担しなければならない長期間 (10年以上) の資本費用も含まれていることである。

10年間で98社の医薬品開発コストを分析したところ、単剤企業が開発・承認した医薬品1品目あたりの平均コストは3億5,000万ドル(370億円)であった[14]。しかし、10年間で8~13品目の医薬品を承認した企業の場合、1品目あたりのコストは55億ドル(5800億円)と高くなった。これは主に、マーケティングのための地理的な拡大、第IV相試験や安全性の継続的なモニタリングのための継続的なコストが原因となっている[14]

日本の団体が調べたものだと、製薬協のデータがあり、日本の製薬企業のうち売上高上位10社の平均研究開発費用は、2002年で588億円、2010年では1,262億円、という概算となった[15]

評価

医薬品開発プロジェクトの性質は、高い労働移動率、多額の設備投資、長いタイムラインに特徴づけられている。このため、そのようなプロジェクトや企業の評価は困難な作業となっている。すべての評価方法がこれらの特殊性に対応できるわけではない。最も一般的に使用される評価方法は、リスク調整正味現在価値 (rNPV)、決定木リアルオプション、または比較法 (英語版) である。

最も重要な価値向上要因は、使用される資本費用や割引率、持続期間、成功率および費用のようなフェーズ属性、および商品の費用およびマーケティングおよび販売費を含む販売予測である。管理の質や技術の新しさなど、客観性の低い側面は、キャッシュフローの見積もりに反映されるべきである[16][17]

成功率

病気を治療する新薬候補は、理論的に5,000~10,000種類の化合物が挙げられる。平均して、これらのうち約250の化合物は、実験室での試験、マウスや他の試験動物を用いたさらなる評価に適する可能性がある。通常、これらのうち約10種類の化合物は、ヒトを対象とした試験に適している[18]。タフツ医薬品開発研究センター (英語版) が1980年代から1990年代にかけて実施した研究では、第I相試験を開始した薬剤のうち、最終的に上市が承認されたのは21.5%に過ぎないことが明らかになっている[19]。2006年から2015年までの期間では、成功率は9.6%であった[20]。医薬品開発に伴う失敗率の高さは「脱落率」問題と呼ばれている。薬剤開発中の慎重な意思決定は、費用のかかる失敗を避けるために不可欠である[21]。多くの場合、インテリジェントなプログラムや臨床試験の設計により、偽陰性の結果を防ぐことができる。適切に設計された用量設定試験や、プラセボとゴールドスタンダード治療群の両方との比較は、信頼性の高いデータを達成する上で重要な役割を果たす[22]

開発を後押しする新規の取り組み

新規の取り組みとしては、欧州革新的医薬品イニシアチブ (European Innovative Medicines Initiative) のような政府機関と産業界との連携がある[23]米国食品医薬品局は、医薬品開発のイノベーションを強化するために「クリティカル・パス・イニシアチブ」を創設し[24]画期的治療薬の指定は、予備的な臨床証拠により、重篤な疾患に対する治療を大幅に改善する可能性があることが示されている薬剤候補の開発と、規制当局による審査を迅速化するためのものである[25]。さらに、スーパーコンピュータによる計算アプローチと人工知能にも重点が置かれている[26][27][28]

脚注

  1. Strovel, Jeffrey; Sittampalam, Sitta; Coussens, Nathan P.; Hughes, Michael; Inglese, James; Kurtz, Andrew; Andalibi, Ali; Patton, Lavonne et al. (July 1, 2016). “Early Drug Discovery and Development Guidelines: For Academic Researchers, Collaborators, and Start-up Companies”. Assay Guidance Manual. Eli Lilly & Company and the National Center for Advancing Translational Sciences. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92015/
  2. Taylor, David (2015). “The Pharmaceutical Industry and the Future of Drug Development” (英語). Issues in Environmental Science and Technology (Royal Society of Chemistry): 1-33. doi:10.1039/9781782622345-00001. ISBN 978-1-78262-189-8. http://pubs.rsc.org/en/content/chapterhtml/2015/bk9781782621898-00001?isbn=978-1-78262-189-8.
  3. 直訳すると「新規化学物質」。この直訳は日本語として周知されていないので本稿では使用しない。en:New chemical entity
  4. en:pharmacokinetics
  5. en:first-in-man study FIM
  6. 日本では「医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施基準に関する省令」、「医薬品の臨床実験の実施基準に関する省令」、「医薬品の臨床実験の実施基準に関する省令の一部を改正する省令」などが相当する。en:regulatory requirement
  7. Ciociola AA (May 2014). “How drugs are developed and approved by the FDA: current process and future directions”. Am J Gastroenterol 109 (5): 620-3. doi:10.1038/ajg.2013.407. PMID 24796999.
  8. 製薬会社は詳細な統計を示さないが2/3以上は中止となると言われている
  9. Paul, Steven M.; Mytelka, Daniel S.; Dunwiddie, Christopher T.; Persinger, Charles C.; Munos, Bernard H.; Lindborg, Stacy R.; Schacht, Aaron L. (2010). “How to improve R&D productivity: The pharmaceutical industry's grand challenge”. Nature Reviews Drug Discovery 9 (3): 203-14. doi:10.1038/nrd3078. PMID 20168317.
  10. Prasad, Vinay; Mailankody, Sham (1 October 2017). “Research and development spending to bring a single cancer drug to market and revenues after approval”. JAMA Internal Medicine 177 (11): 1569. doi:10.1001/jamainternmed.2017.3601. ISSN 2168-6106. PMC: 5710275. PMID 28892524. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5710275/.
  11. Moore, Thomas J.; Zhang, Hanzhe; Anderson, Gerard; Alexander, G. Caleb (1 October 2018). “Estimated costs of pivotal trials for novel therapeutic agents approved by the US Food and Drug Administration, 2015-2016”. JAMA Internal Medicine 178 (11): 1451. doi:10.1001/jamainternmed.2018.3931. ISSN 2168-6106. PMC: 6248200. PMID 30264133. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6248200/.
  12. Moore, Thomas J.; Zhang, Hanzhe; Anderson, Gerard; Alexander, G. Caleb (1 October 2018). “Estimated costs of pivotal trials for novel therapeutic agents approved by the US Food and Drug Administration, 2015-2016”. JAMA Internal Medicine 178 (11): 1451. doi:10.1001/jamainternmed.2018.3931. ISSN 2168-6106. PMC: 6248200. PMID 30264133. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6248200/.
  13. Sertkaya, A; Wong, H. H.; Jessup, A; Beleche, T (2016). “Key cost drivers of pharmaceutical clinical trials in the United States”. Clinical Trials 13 (2): 117-26. doi:10.1177/1740774515625964. PMID 26908540.
  14. Herper, Matthew (2013年8月11日). The Cost Of Creating A New Drug Now $5 Billion, Pushing Big Pharma To Change”. Forbes, Pharma & Healthcare. 2016年7月17日閲覧。
  15. 日本の製薬産業-その規模と研究開発力- 製薬協ガイド2012-2013 日本製薬工業協会
  16. Boris Bogdan and Ralph Villiger, "Valuation in Life Sciences. A Practical Guide", 2008, 2nd edition, Springer Verlag.
  17. Nielsen, Nicolaj Hoejer "Financial valuation methods for biotechnology", 2010. Archived copy”. 2012年3月5日時点のオリジナルよりアーカイブ。2014年11月25日閲覧。
  18. Stratmann, Dr. H.G. (September 2010). “Bad Medicine: When Medical Research Goes Wrong”. Analog Science Fiction and Fact CXXX (9): 20.
  19. “R&D costs are on the rise”. Medical Marketing and Media 38 (6): 14. (June 1, 2003). オリジナルのOctober 18, 2016時点におけるアーカイブ。. https://web.archive.org/web/20161018194503/https://www.highbeam.com/doc/1G1-102908512.html.
  20. Clinical Development Success Rates 2006-2015”. BIO Industry Analysis (2016年6月). 2020年8月22日閲覧。
  21. Wang Y. (2012). “Extracting Knowledge from Failed Development Programmes”. Pharm Med 26 (2): 91-96. doi:10.1007/BF03256897. http://adisonline.com/pharmaceuticalmedicine/Abstract/2012/26020/Extracting_Knowledge_from_Failed_Development.3.aspx.
  22. Herschel, M. (2012). “Portfolio Decisions in Early Development: Don't Throw Out the Baby with the Bathwater”. Pharm Med 26 (2): 77-84. doi:10.1007/BF03256895. オリジナルの2012-06-16時点におけるアーカイブ。. https://web.archive.org/web/20120616075614/http://adisonline.com/pharmaceuticalmedicine/Abstract/2012/26020/Portfolio_Decisions_in_Early_Development__Don_t.1.aspx 2012年6月12日閲覧。.
  23. About the Innovative Medicines Initiative”. European Innovative Medicines Initiative (2020年). 2020年1月24日閲覧。
  24. Critical Path Initiative”. US Food and Drug Administration (2018年4月23日). 2020年1月24日閲覧。
  25. Breakthrough Therapy”. US Food and Drug Administration (2018年1月4日). 2020年1月24日閲覧。
  26. Marshall, S F (2016). “Good Practices in Model-Informed Drug Discovery and Development: Practice, Application, and Documentation.”. CPT Pharmacomet. Syst. Pharmacol. 5: 93-122. doi:10.1002/psp4.12049. https://doi.org/10.1002/psp4.12049.
  27. Marshall, S F (2019). “Model-Informed Drug Discovery and Development: Current Industry Good Practice and Regulatory Expectations and Future Perspectives”. CPT Pharmacomet. Syst. Pharmacol. 8: 87-96. doi:10.1002/psp4.12372. https://doi.org/10.1002/psp4.12372.
  28. Van Wijk, Rob C (2020). “Model-Informed Drug Discovery and Development Strategy for the Rapid Development of Anti-Tuberculosis Drug Combinations”. Applied Sciences 10 (2376). doi:10.3390/app10072376. https://doi.org/10.3390/app10072376.

関連項目

外部リンク

This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.