トシリズマブ

トシリズマブ(Tocilizumab、別名アトリズマブ:Atlizumab)は、ヒト化抗ヒトIL-6受容体モノクローナル抗体で、インターロイキン-6 (IL-6) の作用を抑制し免疫抑制効果を示す分子標的治療薬である。関節リウマチ (RA) や全身型若年性特発性関節炎(小児の重症型関節炎)の治療に用いられる。マウスで作成された抗ヒトIL-6受容体 (IL-6R) モノクローナル抗体を基に、遺伝子組換え技術により産生されたヒト化キメラ抗体で、IL-6Rに対してIL-6より優先的に結合する。IL-6は免疫反応に重要な役割を持つサイトカインであり、自己免疫疾患多発性骨髄腫前立腺癌等多くの疾患に関与するので、トシリズマブがIL-6を阻害する事でこれらの疾患が改善する。商品名アクテムラ大阪大学中外製薬が共同開発した。

トシリズマブ?
モノクローナル抗体
種類 全長抗体
原料 ヒト化 (マウスより)
抗原 IL-6 receptor
臨床データ
販売名 Actemra, RoActemra
Drugs.com monograph
MedlinePlus a611004
ライセンス EMA:リンクUS FDA:リンク
胎児危険度分類
  • US: C
    法的規制
    • (Prescription only)
    投与方法 Intravenous infusion, subcutaneous injection
    薬物動態データ
    半減期8–14 days during steady state (dependent on concentration)
    識別
    CAS番号
    375823-41-9 
    ATCコード L04AC07 (WHO)
    ChemSpider none 
    UNII I031V2H011 
    KEGG D02596  
    ChEMBL CHEMBL1237022 
    化学的データ
    化学式C6428H9976N1720O2018S42
    分子量145.0 kg/mol

    効能・効果

    1. 既存治療で効果不充分
    2. C反応性蛋白高値、フィブリノーゲン高値、赤血球沈降速度亢進、ヘモグロビン低値、アルブミン低値、全身倦怠感

    点滴静注[1]または皮下注射[2][3]で投与される。点滴には約1時間を掛ける必要がある[4]

    関節リウマチ

    トシリズマブは中等度から重症の関節リウマチの治療にメトトレキサートと併用される。メトトレキサートに不忍容の場合は単剤投与も可能である[5][6]疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs) またはTNF-αが無効または不忍容の場合にのみ使用を考慮して良い。疾患の進行速度を遅くして、身体機能を改善する[7]。点滴は4週間間隔[1]、皮下注射は2週間間隔[2]が基本である。

    全身型若年性特発性関節炎

    全身型若年性特発性関節炎(SJIA) の治療法は関節リウマチの治療と同様であり、メトトレキサートに忍容の場合は併用される。点滴の投与間隔は4週間または2週間である[1]。2歳以上の小児に対する安全性と有効性が確立されている[8]

    2011年、米国FDAはトシリズマブを希少疾患治療薬(活動性全身型若年性特発性関節炎、SJIA)に認定した[9]。SJIAは小児に発生する重症全身性関節炎である。日本では難病認定されている[10]

    キャッスルマン病

    日本ではトシリズマブはキャッスルマン病の治療薬としても承認されている[5][11]。キャッスルマン病とは、稀なB細胞良性腫瘍である。

    視神経脊髄炎

    初期の症例報告として、治療抵抗性視神経脊髄炎(NMO、通称:Devic病)に対する有効例が報告されている[12][13][14][15]

    禁忌

    重篤な感染症または活動性結核を有している患者には禁忌である[1][2][16]。IL-6が誘導する炎症の急性期反応を抑制するので、感染症に罹患しても気付かずに発見が遅れ、致命的な経過を辿る可能性がある。

    副作用

    重大な副作用とされているものは、

    • アナフィラキシーショック(0.1%未満)、アナフィラキシー(0.1%)、
    • 肺炎(3.3%)、帯状疱疹(2.0%)、感染性胃腸炎(0.8%)、蜂巣炎(1.4%)、感染性関節炎(0.5%)、敗血症(0.5%)、非結核性抗酸菌症(0.4%)、結核(0.1%)、ニューモシスチス肺炎(0.3%)等の日和見感染を含む重篤な感染症、
    • 間質性肺炎(0.5%)、心不全(0.2%)、腸管穿孔(0.2%)、
    • 無顆粒球症(0.1%未満)、白血球減少(4.8%)、好中球減少(1.9%)、血小板減少(2.1%)

    である[2][16]。 多く見られる副作用は、上気道感染症(10%以上)、風邪、頭痛、血圧上昇(5%以上)、ALT等の肝酵素上昇も5%以上に見られるが自覚症状は出ない。コレステロール値の上昇も多い[17]。頻度の少ない副作用として、眩暈、多彩な感染症、皮膚・粘膜の発疹、胃炎口内炎がある。

    妊産婦・授乳婦

    胎児に対する影響を検討対象とした臨床試験は実施されていない。動物実験ではトシリズマブを大量に投与した際に胎児死亡が増加した。乳汁中に分泌されるか否かは明らかにされておらず、乳児への影響も定かではない[6]

    相互作用

    他剤との相互作用は知られていない。トシリズマブ単回投与後にシンバスタチン濃度が57%に低下したが、臨床効果への影響は見られなかった。可能性のある機序としては、関節リウマチで上昇したIL-6がシトクロムP450―特に CYP1A2CYP2C9CYP2C19CYP3A4―の生合成を阻害していた事が考えられる。トシリズマブによってIL-6濃度が下がり、シトクロム量が回復し、シンバスタチンの代謝が増加したと思われる[16]

    作用機序

    インターロイキン-6の機能の一つに、免疫成立および炎症形成への関与がある。関節リウマチ等の自己免疫疾患ではIL-6の血中濃度が異常に高い。トシリズマブは細胞膜上のIL-6受容体および可溶性IL-6受容体と結合して、炎症誘導効果を遮断する[16][18]

    開発の経緯

    インターロイキン-6とその受容体は1980年代に大阪大学で発見されクローニングされた。1997年に中外製薬が関節リウマチに対する臨床試験を開始した。キャッスルマン病および全身型若年性特発性関節炎に対する臨床試験はそれぞれ2001年と2002年に開始された。ホフマン・ラ・ロシュが2003年にライセンス供与を受けた[19]

    2008年に公表されたデータで、関節リウマチに対するトシリズマブとメトトレキサートの併用療法の有効性が示された[20]。その後の研究で、単剤療法や他のDMARDsとの併用療法も中等度〜重症関節リウマチ成人患者で有効であり、一般に忍容性も高い事が示された[21]

    2005年6月、日本でキャッスルマン病に対する使用が承認された[5]

    2009年1月、欧州医薬品庁 (EMA) が関節リウマチに対して制限付きで使用を承認した。

    2009年5月、豪州保健省治療製品局に承認され[22]、2010年8月から医薬品給付制度に採用された[23]

    2009年7月、ニュージーランドでも市販が承認され[24]、行政組織Pharmacは特定条件下でのトシリズマブの使用に対する助成を全身型若年性特発性関節炎 (SJIA) について2013年7月に[25]、関節リウマチについて2014年7月に決定した[26]

    2010年1月、米国FDAがEMAと同じ条件で使用を承認した[27]

    2011年4月、米国FDAが2歳以上のSJIA治療へのトシリズマブ使用を承認した。

    2011年8月、EMAがSJIA治療への使用を承認した。

    研究事例

    トシリズマブを肺高血圧症に応用する研究が実施されている[28]

    COVID-19に対する薬剤転用研究の対象でもある。

    その他

    • トシリズマブの目的は寛解導入。
    • 血漿中の遊離IL-6濃度とトシリズマブの治療効果は逆相関するとの報告がある[29]
    • 投与間隔は短縮可能であるが、投薬開始後の間隔延長や打ち切りは、症状悪化を招き困難な場合がある。
    • 免疫力低下の発現に対処しても、結果的に異常免疫細胞のさらなる増殖というパラドックスの可能性がある。

    出典

    1. アクテムラ点滴静注用80mg/アクテムラ点滴静注用200mg/アクテムラ点滴静注用400mg 添付文書 (2016年4月). 2016年4月30日閲覧。
    2. アクテムラ皮下注162mgシリンジ/アクテムラ皮下注162mgオートインジェクター 添付文書 (2016年4月). 2016年4月30日閲覧。
    3. “Genentech Gains FDA Approval for New Subcutaneous Formulation of Actemra for use in Adult Patients Living with Moderately to Severely Active Rheumatoid Arthritis”. Genentech. (2013年10月21日). http://www.gene.com/media/press-releases/14557/2013-10-21/genentech-gains-fda-approval-for-new-sub
    4. Haberfeld, H, ed (2009) (German). Austria-Codex (2009/2010 ed.). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. ISBN 3-85200-196-X
    5. “RoActemra approved in Europe to treat patients suffering from Rheumatoid Arthritis” (プレスリリース), Hoffmann–La Roche, (2009年1月21日), http://www.roche.com/media/media_releases/med-cor-2009-01-21.htm 2009年1月5日閲覧。
    6. Assessment report for RoActemra”. European Medicines Agency. 2016年4月30日閲覧。
    7. Roy Fleischmann (2009). LITHE: Tocilizumab Inhibits Radiographic Progression and Improves Physical Function in Rheumatoid Arthritis (RA) Patients (Pts) at 2 Yrs with Increasing Clinical Efficacy Over Time. ACR. http://acr.confex.com/acr/2009/webprogram/Paper15221.html.
    8. Chaitow, J; De Benedetti, F; Brunner, H et al. (2010). “Tocilizumab in Patients With Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: Efficacy Data From the Placebo-Controlled 12-Week Part of the Phase 3 TENDER Trial”. Ann Rheum Dis 69 (Suppl 3): 146.
    9. FDA Approves ACTEMRA (tocilizumab) for the Treatment of Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis (SJIA), South San Francisco, California: Genentech, (April 15, 2011), http://www.gene.com/media/press-releases/13347/2011-04-15/fda-approves-actemra-tocilizumab-for-the 2015年7月20日閲覧。
    10. 森 雅亮 (2016年2月9日). 若年性特発性関節炎とは”. メディカルノート. 2016年4月30日閲覧。
    11. Matsuyama M; Suzuki T; Tsuboi H et al. (2007). “Anti-interleukin-6 receptor antibody (tocilizumab) treatment of multicentric Castleman's disease”. Intern. Med. 46 (11): 771–4. doi:10.2169/internalmedicine.46.6262. PMID 17541233.
    12. Komai T, Shoda H, Yamaguchi K, Sakurai K, Shibuya M, Kubo K, Takahashi T, Fujio K, Yamamoto K (Dec 9, 2013). “Neuromyelitis optica spectrum disorder complicated with Sjogren syndrome successfully treated with tocilizumab: A case report”. Mod Rheumatol.
    13. Kieseier BC, Stüve O, Dehmel T, Goebels N, Leussink VI, Mausberg AK, Ringelstein M, Turowski B, Aktas O, Antoch G, Hartung HP; Stüve; Dehmel; Goebels; Leussink; Mausberg; Ringelstein; Turowski et al. (Mar 1, 2013). “Disease amelioration with tocilizumab in a treatment-resistant patient with neuromyelitis optica: implication for cellular immune responses”. JAMA Neurol 70 (3): 390–393. doi:10.1001/jamaneurol.2013.668. PMID 23599943.
    14. Ayzenberg I, Kleiter I, Schröder A, Hellwig K, Chan A, Yamamura T, Gold R; Kleiter; Schröder; Hellwig; Chan; Yamamura; Gold (Mar 1, 2013). “Interleukin 6 receptor blockade in patients with neuromyelitis optica nonresponsive to anti-CD20 therapy”. JAMA Neurol 70 (3): 394–397. doi:10.1001/jamaneurol.2013.1246. PMID 23358868.
    15. Araki M, Aranami T, Matsuoka T, Nakamura M, Miyake S, Yamamura T; Aranami; Matsuoka; Nakamura; Miyake; Yamamura (Jul 2013). “Clinical improvement in a patient with neuromyelitis optica following therapy with the anti-IL-6 receptor monoclonal antibody tocilizumab”. Mod Rheumatol 23 (4): 827–831. doi:10.1007/s10165-012-0715-9. PMC: 3713263. PMID 22782533. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3713263/.
    16. Dinnendahl, V, Fricke, U, ed (2010) (German). Arzneistoff-Profile. 4 (23 ed.). Eschborn, Germany: Govi Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-9846-3
    17. Genovese, M. C.; McKay, J. D.; Nasonov, E. L.; Mysler, E. F.; Da Silva, N. A.; Alecock, E.; Woodworth, T.; Gomez-Reino, J. J. (2008). “Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: The tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study”. Arthritis & Rheumatism 58 (10): 2968–80. doi:10.1002/art.23940. PMID 18821691.
    18. Jones, G; Sebba, A; Gu, J; Lowenstein, MB; Calvo, A; Gomez-Reino, JJ; Siri, DA; Tomsic, M et al. (2010). “Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The AMBITION study”. Annals of the rheumatic diseases 69 (1): 88–96. doi:10.1136/ard.2008.105197. PMC: 3747519. PMID 19297346. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3747519/.
    19. Markus Harwart (2008年). Die Entwicklung von Tocilizumab [The development of tocilizumab] (German). Krankenpflege-Journal. 2016年4月30日閲覧。
    20. BBC News: Jab hope for rheumatoid arthritis
    21. Oldfield, V; Dhillon, S; Plosker, GL (2009). “Tocilizumab”. Drugs 69 (5): 609–632. doi:10.2165/00003495-200969050-00007. PMID 19368420. http://adisonline.com/drugs/abstract/2009/69050/Tocilizumab__A_Review_of_its_Use_in_the_Management.7.aspx.
    22. ADEC 263rd meeting resolutions, 2-3 April 2009 RESOLUTION 9281”. Therapeutic Goods Administration (2009年4月2日). 2016年4月30日閲覧。
    23. Anakinra (Kineret) to be deleted from the PBS”. National Prescribing Service Limited (2010年8月1日). 2016年4月30日閲覧。
    24. Richards, Mark (20 July 2009). “Consent to the Distribution of New Medicines”. New Zealand Gazette (New Zealand Government) 2009 (105): 2418. https://gazette.govt.nz/notice/id/2009-go6204 2015年6月9日閲覧。.
    25. Approval of proposal involving pegfilgrastim and tocilizumab”. Pharmaceutical Management Agency (2013年5月24日). 2015年6月9日閲覧。
    26. Decision to widen access to tocilizumab (Actemra) for rheumatoid arthritis in patients who are unable to be treated with methotrexate”. Pharmaceutical Management Agency (2014年5月14日). 2015年6月9日閲覧。
    27. “Roche: FDA Approves Actemra For Rheumatoid Arthritis”. The Wall Street Journal. (2010年1月11日). オリジナルの2010年1月14日時点におけるアーカイブ。. https://web.archive.org/web/20100114015725/http://online.wsj.com/article/BT-CO-20100111-701072.html?mod=WSJ_World_MIDDLEHeadlinesAsia
    28. Roche links with UK gov for ground-breaking PAH trial”. PharmaTimes Media Ltd (2016年1月6日). 2016年4月30日閲覧。
    29. トシリズマブ投与患者ではIL6濃度と治療効果が逆相関する”. 日経メディカル (2008年6月16日). 2016年4月30日閲覧。

    関連項目

    • 抗IL-6
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