タキソール全合成

有機化学において、タキソール全合成(タキソールぜんごうせい、: Taxol total synthesis)は現在も続いている主要な研究課題の1つである。このジテルペノイドは重要なの治療薬であるが、タイヘイヨウイチイ (pacific yew) などからわずかしか採取できないため高価である。タキソール化学合成法が開発できれば、それ自体が商業的・化学的に重要であるだけでなく、より強い効果を持つ可能性を秘める天然には見られない誘導体の合成への道が開ける。

タキソールの構造式

タキソール分子はバッカチンIII (baccatin III) と呼ばれる4環性の核部分とアミド尾部からなる。環の部分はそれぞれ左からA環(シクロヘキサン)、B環(シクロオクタン)、C環(シクロヘキサン)、D環(オキセタン)と略称される。

タキソール製剤の開発には40年以上が費やされている。太平洋イチイの樹皮の抽出物の抗腫瘍活性は、20年間に及ぶアメリカ政府の抗癌剤探索計画の1つである植物スクリーニング計画 (plant screening program) での追跡調査の末、1963年に発見された。抗腫瘍性を示す活性基質は1969年に発見され、構造決定は1971年に完了した。フロリダ州立大学ロバート・ホルトン (Robert A. Holton) が1994年にタキソールの全合成に成功した(計画の開始は1982年)。ホルトンはまた、1989年に 10-デアセチルバッカチンIII からの半合成によるタキソール合成法を開発している。この化合物は生合成における前駆体であり、ヨーロッパイチイ (Europian yew, Taxus baccata) からタキソールよりも大量に得られる。ブリストル・マイヤーズ スクイブ社がこの合成法の特許を買い取り、フロリダ州立大学とホルトン(取り分40%)は合わせて2億ドル以上を受け取っている。

要点

位置番号と環の名称

全合成を報告している研究グループは、2006年1月現在7グループを数える。いくつかの方法は完全な全合成だが、天然物前駆体としているものも含まれる。要点を以下にまとめる。全ての合成戦略に共通するのは、まずバッカチン部分を合成し、最終段階で尾部を付加する尾島ラクタム法に基づいている、という点である。

  1. ホルトン 1994年 – 前駆体:パチョロール (patchoulol) – 戦略:直線合成法、AB → C → D ⇒ホルトンのタキソール全合成
  2. キリアコス・コスタ・ニコラウ (Kyriacos Costa Nicolaou) – 1994年 – 前駆体:ムシン酸 (mucic acid) – 戦略:コンバージェント法、A と C を ABC としたのち D
  3. サミュエル・ダニシェフスキー (Samuel Danishefsky) – 1996年 – 前駆体:ウィーランド・ミーシャーケトン (Wieland-Miescher ketone) ⇒ダニシェフスキーのタキソール全合成
  4. ポール・ウェンダー (Paul A. Wender) – 1997年 – 前駆体:ピネン (pinene)[1][2]
  5. 向山光昭 – 1998年[3]
  6. 桑嶋功 – 1998年[4][5]
  7. 高橋孝志 – 2006年 – 前駆体:ゲラニオール (geraniol) – 戦略:コンバージェント法、高橋らによって開発された液相自動合成装置を用いたタキソール合成[6]

生合成

タキソールの生合成。OPP はピロリン酸エステル基を表す。

タキソールの生合成過程は約20段階の酵素反応からなることが分かっているが、全容は未だ明らかになっていない。知られている各段階はこれまで試みられてきた化学合成経路とは大きく異なる。出発物質はゲラニルゲラニル二リン酸 2 で、これはゲラニオール 1 の2量体である[7]。この化合物はタキソール骨格を形成する20の炭素を全て含んでおり、閉環により中間体 3 を経てタクスシン (taxusin) 4 を与える。この種の反応が実験室での合成に適さないのは、立体化学の制御と、酸素原子を持つ炭化水素骨格の活性化が困難なためである。生合成では、酸化反応について有効なシトクロムP450により、はるかに優れた仕事がなされている。中間体 5 は前述の10-デアセチルバッカチンIIIである。

脚注

  1. Wender, P. A. et al. "The pinene path to taxanes. 5. Stereocontrolled synthesis of a versatile taxane precursor". J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2755–2756. DOI: 10.1021/ja9635387
  2. Wender, P. A. et al. "The pinene path to taxanes. 6. A concise stereocontrolled synthesis of Taxol". J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2757–2758. DOI: 10.1021/ja963539z
  3. Mukaiyama, T. et al. "New method for the synthesis of Baccatin III". Chem. Lett. 1998, 1–2.
  4. Kuwajima, I. et al. "Enantioselective total synthesis of Taxol". J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12980–12981. DOI: 10.1021/ja9824932
  5. Kuwajima, I. et al. "Enantioselective total synthesis of ()-Taxol". J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 3811–3820. DOI: 10.1021/ja9939439
  6. Takahashi, T. et al. "A Formal Total Synthesis of Taxol Aided by an Automated Synthesizer". Chemistry - An Asian Journal 2006, 1, 370 - 383. DOI: 10.1002/asia.200600156
  7. Chau, M.; Jennewein, S.; Walker, K.; Croteau, R. "Taxol biosynthesis: molecular cloning and characterization of a cytochrome P450 taxoid 7β-hydroxylase". Chem. Biol. 2004, 11, 663–672. Abstract Archived 2006年11月2日, at the Wayback Machine.
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