セファロスポリン

セファロスポリン(Cephalosporin)は、β-ラクタム系抗生物質の一つの種類で、セファマイシン類やオキサセフェム類と共にセフェム系抗生物質と総称される。ベータラクタム環(四員環ラクタム)にヘテロ六員環がつながった形をしている。抗菌力・抗菌スペクトルの改善が重ねられてきたため、現在では多種多様なセフェム系抗生物質が販売使用されている。消化管吸収は一般に良く、副作用が少ないため頻用される。その反面、耐性菌の出現が問題となっている。

セファロスポリンC 構造式
最初に発見された。

歴史

セファロスポリンが最初に発見・単離されたのは、サルデーニャ島の排水溝で採取されたCephalosporium acremoniumの培地から1948年にイタリア人科学者ジュゼッペ・ブロツによってである。彼は、腸チフスの原因となるチフス菌に対して効果がある物質を産生する培地に注目していた。1960年代イーライ・リリー社によりセファロスポリンは上市された。他の多くのセファロスポリンの開発は抗菌剤の年表に詳しい。 また、上記のようにセファロスポリンを始めとする第一世代セフェムなどの薬剤に対して、そのβラクタム環を加水分解、失活させてしまうグラム陰性菌の表層酵素のセファロスポリナーゼが問題視されている。

作用機序

セファロスポリンはペニシリンと同様な機序で細菌の細胞壁のペプチドグリカン合成に干渉して、架橋のために必要な最終段階のペプチド間結合反応を阻害する。

すなわち、ペニシリンの場合はペプチドグリカン合成阻害により、細胞膜が浸透圧に抗しきれず溶菌現象を経て「殺菌作用」として働く場合が多いのに対して、セファロスポリンの場合は、細胞壁の変性により細胞分裂を阻害することで細菌の増殖を抑える場合が多いのでこの作用は「静菌作用」と呼ばれる。両者の違いは阻害する酵素の違いと、ペニシリンが主にグラム陽性菌に対して利用され、グラム陽性菌の細胞壁の場合は溶菌しやすいことにもよる。

特徴

原型であるセファロスポリンCとペニシリンGとを比べた場合、ペニシリンがほとんどグラム陰性菌に対して作用しないのに対して、セファロスポリンは一部グラム陰性菌にも作用を持つ。また、安定性の面ではセファロスポリンはもともと酸に対する安定性が高く、またペニシリン分解酵素にもある程度の耐性を持つ。

1950年代当時は、ペニシリンが細菌感染症治療の主力であったが、ペニシリンは酸に不安定で注射剤以外の利用は困難であり、院内での治療にのみ使用されるのみであった。また1960年代頃からペニシリンは耐性菌の問題が発生し始め、その当時の耐性発現は主にペニシリナーゼによるものであったため、ペニシリナーゼによる不活化を生じないセファロスポリンは徐々にペニシリンと置き換えられるようになった。また、セファロスポリンの場合はペニシリンショックのような重篤なアレルギー症状の発現頻度が低いと言われていた点も挙げられる。

第二世代セファロスポリンの頃から、酸に安定な性質から経口剤が開発されるようになり、グラム陰性菌への抗菌スペクトル拡大と共に、通院治療にも利用できる万能感染治療薬としての地位を固め、1980年代以降はセファロスポリンが抗菌剤の主力となった。

1980年代に入ると、グラム陽性菌にやや作用の弱い第三世代セフェムに抵抗するメチシリン耐性黄色ブドウ球菌が台頭し、特に大手術で免疫機能の低下した患者に、日和見感染を引き起こす院内感染が問題とされるようになった。すなわち、セフェムが静菌的であり第三世代がグラム陽性菌にやや作用が弱いことで、風邪など軽症患者をも含めたセファロスポリンの多用が、人体とその周囲に常在するグラム陽性菌の中から、耐性菌を選抜する状況を引き起こしたとも考えられている。

副作用

セファロスポリン側鎖にチオテトラゾールを持つものは、代謝により遊離するチオテトラゾール類がアルデヒドデヒドロゲナーゼを阻害するので、少量のアルコール摂取でも酩酊するので飲まないこと。またペニシリンにアレルギーを持つ者の十数パーセント(5〜15%と言われる)は、セファロスポリンにも感作している。

また、偽膜性腸炎を起こしやすいことが知られている。クリンダマイシン(CLDM、リンコマイシン系抗菌薬、商品名ダラシン)などが有名だが、セファロスポリンも同程度の頻度で起こすことが知られている。

生合成

産生菌におけるセファロスポリンの生合成は、途中まではペニシリン生合成過程と同一であり、ペニシリンNより生合成される。すなわち、ACVトリペプチド (δ-(L-α-amino-adipate)-L-cysteine-D-valine)を出発原料として酵素isopenicillin-N-synthetase (EC 1.21.3.1)によりセファロスポリン類も生合成されている。また3位アミノ側鎖のカルボン酸成分は基質特異性の低い酵素N-acyltransferaseの作用により交換され、Cephalosprin C、P等のセファロスポリン類が生成する。

世代

セファロスポリン骨格は修飾により異なった特性を得ることができる。日本では第一世代セフェム、第二世代セフェム、第三世代セフェムと称するが、欧米で言うところのセファロスポリンの世代と一部合致しない。非常によく用いられている分類だが、これは発売時期によって分類されたもので一概に個々の抗菌薬の性質を表してはいないとの意見もある。しかし概ね世代が上になるほどグラム陰性菌へのスペクトルが増し、グラム陽性菌に関しては効果が薄くなる傾向がある。しかし第4世代は第3世代よりグラム陽性菌への効果が高い。

また、以下の例示には日本国内で未承認の医薬品も含む。括弧内は、一つ目は成分名、その後列挙されるのは商品名。

第一世代セフェム

第一世代のセファロスポリンは名前に'ph'の綴りを含むものが多い(第二世代以降は"Cef-"と綴るものが大半)。第一世代セフェムは連鎖球菌とペニシリナーゼ産生菌、メチシリン感受性を含むブドウ球菌抗菌スペクトラム を持つが、これらが起因菌の感染症の薬剤としては選択されない。大腸菌肺炎桿菌プロテウス菌にいくらか作用するが、Bacteroides fragilis、腸球菌、メチシリン耐性連鎖球菌、緑膿菌、アシネトバクター属、エンテロバクター属の菌、インドール陽性プロテウス菌、セラチア菌には作用を持たない。

  • セファゾリンw:en:cephazolin/cefazolin; Ancef, Cefacidal, Cefamezin, Cefrina, Elzogram, Gramaxin, Kefazol, Kefol, Kefzol, Kefzolan, Kezolin, Novaporin, Zolicef)
  • セファロチン(cephalothin; Ceporacin, Keflin, Seffin)
  • セファピリン(cephapirin; Cefadyl, Lopitrex)
  • セファレキシン(cephalexin; Cefanox, Ceporex, Keflet, Keflex, Keforal, Keftab, Keftal, Lopilexin)
  • セファラジン(w:en:cephradine; Anspor, Askacef, Velosef)
  • セファドロキシル(cephadroxil; Baxan, Bidocef, Cefadril, Cefadrox, Cefroxil, Ceoxil, Cephos, Crenodyn, Duracef, Duricef, Kefroxil, Longacef, Moxacef, Oradroxil, Ultracef)

第二世代セフェム

第二世代セフェムはグラム陰性菌抗菌スペクトラム増強され、球菌の一部は作用が残るが後のグラム陽性菌は作用は減弱した。また、ベータラクタマーゼに対して比較的安定になった。

  • セフマンドール(cefamandole; Kefdole, Mandol, Mandokef)
  • セフロキシムw:en:cefuroxime; Ceftin, Elobact, Kefurox, Oracef, Oraxim, Zinacef, Zinadol, Zinat)
  • セフォニシド(cefonicid; Monocid)
  • セフォラニド(ceforanid; Precef)
  • セファクロル(cefaclor; Ceclor, Distaclor, Keflor, Kefral, Panacef, Panoral)
  • セフプロジル(cefprozil; Cefzil)
  • セフポドキシム(cefpodoxime; Banan, Vantin)
  • ロラカルベフ(loracarbef; Lorabid)…カルバセフェム系

第三世代セフェム

日本では欧米で言うところの第三世代セファロスポリンと第四世代セファロスポリンとを併せて第三世代セフェムと呼ぶことが多い。経口投与での吸収率(バイオアベイラビリティ)は50%以下と低いため[1]で排泄される[2]

第三世代セファロスポリン

第三世代セファロスポリンは、腸内グラム陰性桿菌に作用する広域抗菌スペクトラムを持ち、特にグラム陰性桿菌による外科の術後感染の治療に有用である。また、一部を除き血液脳関門を通過しやすいという特性を持ち、化膿性髄膜炎の治療にも用いられる(特にセフトリアキソン、セフォタキシム)

  • セフトリアキソン(ceftriaxone; Rocephin)
  • セフォタキシム(w:en:cefotaxime; Cefotax, Claforan)
  • セフチゾキシム(ceftizoxime; Ceftix, Cefizox, Epocelin)
  • セフタジジムw:en:ceftazidime; Cefortime, Ceptaz, Fortaz, Fortum, Glazidim, Kefadim, Modacin, Tazicef, Tazidime, Tanicef)
  • セフォペラゾン(cefoperazone; Cefobid, Cefoperazin, Sulperazon)
  • セフスロジン(cefsulodin; Pseudocef, Pseudomonil, Takesulin, Tilmapor)
  • セフチブテン(w:en:ceftibuten; Cedax, Procef, Seftem)
  • セフィキシム(cefixime; Cefspan, Suprax)
  • セフェタメット(cefetamet; Globocef)
  • セフジトレン ピボキシル(cefditoren; Meiact)

セフォペラゾン(w:en:Cefoperazone)はスルバクタム(w:en:Sulbactam)との合剤でSulperazonという商品名で販売されている。.

第四世代セファロスポリン

第四世代セファロスポリンは第三世代セファロスポリンに比べて、グラム陽性菌の抗菌スペクトラムを増強した広域抗菌スペクトラムを持つ。また第三世代セファロスポリンに比べてベータラクタマーゼに対して安定である。

セファマイシン系

セファマイシン系
他の言語へのリンク

セファマイシン(Cephamycins)とは、β-ラクタム系抗生物質の1つで、セファロスポリンに類似の構造を持つ。セファロスポリンと共にセフェム系と呼ばれる抗生物質の分類を形成する。セファマイシンは元はストレプトミセス属の菌より産生されたものを起源とするが、合成的に生産されたものも同様に分類する。もともとセファマイシンはセファロスポリンに比べて、グラム陰性菌に対する作用が強く、ベータラクタマーゼに対する安定性も高い。

  • セフォキシチン(Cefoxitin; Mefoxin, Mefoxitin)
  • セフォテタン(Cefotetan; Apacef, Cefotan, Yamatetan)
  • セフメタゾール(Cefmetazole; Cefmeazon, Cefmetazon, Zefazone)
  • セフブペラゾン(Cefbuperazone; Keiperazon, Tomiporan)
  • セフミノクス(Cefminox; Meicelin)

オキサセフェム系

主なセフェム系抗生物質

  • セファロスポリン系(cephalosporins)注射剤
一般名英名略号日本薬局方14改正収載名商品名備考
セファゾリンcefazolinCEZセファゾリンナトリウム
セファゾリンナトリウム水和物
セファメジン第一世代セフェム
セファピリンcefapirinCEPRセファピリンナトリウムセファトレキシール第一世代セフェム
セファロチンcefalotinCETセファロチンナトリウムケフリン第一世代セフェム
セファロリジンcefaloridineCERセファロリジンケフロジン第一世代セフェム
セフテゾールceftezoleCTZ タイファロゾール第一世代セフェム
セファマンドールcefamandoleCMDセファマンドールナトリウムケフドール第二世代セフェム
セフォチアムcefotiamCTM パンスポリン、ハロスポア第二世代セフェム
セフロキシムcefuroximeCXMセフロキシムナトリウムジナセフ第二世代セフェム
セフェピムcefepimeCFPM マキシピーム第四世代セフェム
セフォジジムcefodizimeCDZM ノイセフ、ケニセフ第三世代セフェム
セフォセリスcefoselisCFSL ウインセフ第三世代セフェム
セフォゾプランcefozopranCZOP ファーストシン第四世代セフェム
セフォタキシムcefotaximeCTXセフォタキシムナトリウムクラフォラン第三世代セフェム
セフスロジンcefsulodinCFSセフスロジンナトリウムタケスリン第三世代セフェム
セフタジジムceftazidimeCAZセフタジジムモダシン第三世代セフェム
セフチゾキシムceftizoximeCZXセフチゾキシムナトリウムエポセリン第三世代セフェム
セフトリアキソンceftriaxoneCTRXセフトリアキソンナトリウムロセフィン第三世代セフェム
セフピミゾールcefpimizoleCPIZ アジセフ、レニラン第三世代セフェム
セフピラミドcefpiramideCPMセフピラミドナトリウムセパトレン、サンセファール第三世代セフェム
セフピロムcefpiromeCPR ケイテン、ブロアクト第四世代セフェム
セフペラゾンcefoperazoneCPZセフォペラゾンナトリウムセフォペラジン、セフォビット第三世代セフェム
セフメノキシムcefmenoximeCMX ベストコール第三世代セフェム
  • 経口用セファロスポリン系(cephalosporins)
一般名英名略号日本薬局方14改正収載名商品名備考
セファクロルcefaclorCCLセファクロルケフラール、セファクロル第一世代セフェム経口剤
セファトリジンcefatrizineCFTセファトリジンプロピレングリコールブリセフ、セプチコール第一世代セフェム経口剤
セファドロキシルcefadroxilCDXセファドロキシルセドラール、サマセフ第一世代セフェム経口剤
セファレキシンcephalexinCEXセファレキシンケフレックス、ラリキシン第一世代セフェム経口剤
セフラジンcefradineCEDセフラジンセフロ第一世代セフェム経口剤
セフロキサジンcefroxadineCXDセフロキサジンオラスポア第一世代セフェム経口剤
セフォチアム ヘキセチルcefotiam hexetilCTM-HEセフォチアム ヘキセチルパンスポリンT第二世代セフェム経口剤
セフロキシム アキセチルcefuroxime axetilCXM-AXセフロキシム アキセチルオラセフ第二世代セフェム経口剤
セフィキシムcefiximeCFIXセフィキシムセフスパン第三世代セフェム経口剤
セフジトレン ピボキシルcefditoren pivoxilCDTR-PIセフジトレン ピボキシルメイアクト第三世代セフェム経口剤
セフジニルcefdinirCFDNセフジニルセフゾン第三世代セフェム経口剤
セフチゾキシムceftizoximeCZX エポセリン坐薬第三世代セフェム経口剤
セフチゾキシム アラピボキシルceftizoxime alapivoxilCZX-AP  第三世代セフェム経口剤
セフテラム ピボキシルcefteram pivoxilCFTM-PIセフテラム ピボキシルトミロン第三世代セフェム経口剤
セフポドキシム プロキセチルcefpodoxime proxetilCPDX-PR バナン第三世代セフェム経口剤
セフェタメット ピボキシルcefetamet pipoxilCEMT-PI   
セフカペン ピボキシルcefcapene pivoxilCFPN-PI フロモックス第三世代セフェム経口剤
セフチブテンceftibutenCETBセフチブテン  
  • セファマイシン系(cephamycins)
一般名英名略号日本薬局方14改正収載名商品名備考
セフォキシチンcefoxitinCFXセフォキシチンナトリウムマーキシン第二世代セフェム
セフメタゾールcefmetazoleCMZセフメタゾールナトリウムセフメタゾン第二世代セフェム
セフォテタンcefotetanCTTセフォテタンヤマテタン第三世代セフェム
セフブペラゾンcefbuperazoneCBPZセフブペラゾンナトリウムケイペラゾン、トミポラン第三世代セフェム
セフミノクスcefminoxCMNXセフミノクスナトリウムメイセリン第三世代セフェム
  • オキサセフェム系(oxacephems)注射剤
一般名英名略号日本薬局方14改正収載名商品名備考
フロモキセフflomoxefFMOXフロモキセフナトリウムフルマリン 
ラタモキセフlatamoxefLMOXラタモキセフナトリウムシオマリン 
  • 緑膿菌用セフェム
一般名英名略号日本薬局方14改正収載名商品名備考
セフスロジン CFS タケスリン、チルマポア 

セファロスポリンの臨床的分類

注射薬

前述のように世代による分類は十分に薬物の特性を反映していない。例えばセフタジジム(CAZ、商品名モダシン)はグラム陰性桿菌である緑膿菌に対して非常に効果的でありグラム陽性菌にはほとんど効かないという第三世代に特徴的な特性を持つが、同じく第三世代に分類されるセフトリアキソン(CTRX、商品名ロセフィン)は緑膿菌には効果がなくグラム陽性菌に非常によく効き、市中肺炎の第一選択となる。このように世代分類のみに頼ると抗菌薬選択のミスを犯す可能性がある。しかしセファロスポリンは種類が多すぎるためある程度の分類が必要である、そのため臨床現場ではセファロスポリン全体の適応疾患を考え、次のような使い分けをすることが多い。

黄色ブドウ球菌、レンサ球菌に用いるセファロスポリン
黄色ブドウ球菌レンサ球菌に用いるセファロスポリンとしてはセファゾリン(CEZ、商品名セファメジンα)が知られている。蜂窩織炎丹毒といった軟部組織感染症や術前の創部感染予防に用いることが多い。日本には黄色ブドウ球菌に効果があるペニシリンが販売されていないため、黄色ブドウ球菌に対して切り札である。重症時は一日6gの大量投与を行う。髄液移行性が悪いため、黄色ブドウ球菌による髄膜炎には適応がない。
市中肺炎や尿路感染症に用いるセファロスポリン
市中肺炎や淋菌など尿路感染症に用いるセファロスポリンとしてはセフォチアム(CTM、商品名パンスポリン)やセフトリアキソン(CTRX、商品名ロセフィン)、セフォタキシム(CTX、商品名セフォタックス)、また経口剤ではセフロキシム(CXM-AX、商品名オラセフ)がある。セフトリアキソン(CTRX、商品名ロセフィン)は一日一回投与で血中濃度を維持でき、また肝臓代謝であるので腎機能に関係なく使用することができるので貴重な薬である。なお淋菌による尿道炎の場合はクラミジア感染が合併することが多いのでマクロライド系であるアジスロマイシン(AZM、商品名ジスロマック)を併用した方が良いとされている。
腸内細菌、嫌気性菌に用いるセファロスポリン
腸内細菌嫌気性菌に用いるセファロスポリンとしてはセファマイシンといわれる物質があげられる。セフメタゾール(CMZ、商品名セフメタゾン)やセフブペラゾン(CBPZ、商品名トミポラン)である。これらの抗菌薬はβラクタマーゼに極めて安定だがグラム陽性菌にはほとんど効かないと言われている(適応はある)。なお全てのセファロスポリンに言えることだが、腸球菌や髄膜炎で有名なリステリアには全く効果がない。
緑膿菌に用いるセファロスポリン
緑膿菌に効果が高いものとしてはセフェピム(CFPM、商品名マキシピーム)やセフタジジム(CAZ、商品名モダシン)があげられる。セフェピムの方がグラム陽性菌への抗菌力もあり、髄液移行性がよく髄膜炎にも適応があるという点で優れている。緑膿菌を最も警戒する状況は好中球減少時の発熱や院内感染の重症例である。このような場合、想定する起因菌は黄色ブドウ球菌、皮膚ブドウ球菌、緑膿菌などだが、グラム陰性桿菌の方が敗血症をおこすので致命的となるのでまずはセフェピムやセフタジジムを用いることが多い。セフタジジムではブドウ球菌をカバーできないが、こちらをカバーするのは緑膿菌が否定できてからでも遅くはない。

経口薬

第1世代薬と第3世代薬がそれぞれ1種類あれば十分と考えられている。外来注射薬としてはセフトリアキソン(CTRX、商品名ロセフィン)が1日1回投与可能なためオプションとして用いられる。

第1世代薬

第一世代薬は皮膚、軟部組織感染症(SSTI)、歯科治療時などで用いられる。SSTIは黄色ブドウ球菌やレンサ球菌が原因であるためグラム陰性桿菌をカバーする必要性は乏しい。セファレキシン(商品名 ケフレックス)などがよく用いられる。顔面の蜂窩織炎や咬傷ではグラム陰性桿菌をカバーする必要があるため第3世代薬を用いる。

第3世代薬

顔面の蜂窩織炎、咬傷、市中肺炎で用いられる。市中肺炎の原因である肺炎球菌、インフルエンザ菌、モラキセラカタリラーリス、マイコプラズマ、レジオネラ、クラミジアのうち前者3つをカバーできる。そのためアジスロマイシンなどマクロライド系抗菌薬を併用すればほぼすべてをカバーできる。セフジトレン ピボキシル(商品名メイアクト)200mg1日3回、アジスロマイシン(商品名ジスロマック)500mg1日1回の併用療法がよく知られている。

映画による紹介(科学技術映画)

日本国内においていずれも「第一世代セフェム」に分類される2つの抗生物質、セファゾリンとセファレキシンについて各々紹介する短編映画2作品が、いずれもヨネ・プロダクションの手により1970年代初頭に製作され公開されている。

  • Micro-Hunter … 1970年。カラー・18分。企画「鳥居薬品
抗生物質セファレキシンについて紹介する短編映画。
本作品は、セファレキシンが標的としている細菌類(病原菌)の中から黄色ブドウ球菌肺炎桿菌大腸菌を例として取り上げ、細菌の構造の説明〔特に細菌の外周に形成される「細胞壁(Cell Wall)」については当該抗生物質による薬効も併せて解説〕や、当該抗生物質を一定量含有した培地上における各細菌の状態観察の紹介を行っている《各細菌の観察経過については、比較のため、これに先立って当該抗生物質を含まない培地上における状態観察を行い提示している》。なお本作品の最後のところで、セファレキシンを“ミクロの狩人(Micro-Hunter)”と称えると共に、「CEPOL」という商品名にて送り出したことも紹介している。
抗生物質セファゾリンについて紹介する短編映画。作品タイトル名「セファメジン」は、開発・製造元であり本作品を企画した藤沢薬品(当時)による商品名。冒頭の作品タイトルと企画者表示、および終末部のスタッフ陣のクレジット表示が全て右から左へのスクロールにて為されているのが特徴的。
前記『Micro-Hunter』が標的とする細菌(病原菌)に対する薬効をメインに取り上げているのに対し、本作品では当該抗生物質の開発および製造過程を見せることを主眼に制作されている《尤も、作品の終盤あたりで当該抗生物質による薬効の提示(シャーレ上ほか)が為されているが》。本作品によると、藤沢薬品は1960年よりカビセファロスポリウム」を使った新たな抗生物質の開発に日本で初めて着手、物質生成から病原菌に対する薬効、さらに人体への影響の確認に至るプロセスを約2千回繰り返した末、1970年に一つの物質に行き着き、この物質に「セファメジン」という名前を与えている。その後、本作品が完成・公開された翌1971年に日本国内において発売開始された[3]

上記2作品とも、現在『科学映像館』Webサイト上にて無料公開されている。

出典

  1. 彦根麻由、相野田祐介、「外来で経口第3世代セファロスポリン系薬を使う機会は限られているってホント? 」 medicina. 2015/5/10, 52巻6号, p.882-885, doi:10.11477/mf.1402223498
  2. 忽那賢志 (2015年12月14日). “「だいたいウンコになる」抗菌薬にご用心!”. 日経メディカル ナーシング (日経BP). http://medical.nikkeibp.co.jp/inc/mem/pub/anursing/kutsuna/201512/545029.html 2021年1月26日閲覧。
  3. “医療用医薬品「セファメジンα」新型キット新発売のお知らせ” (プレスリリース), アステラス製薬(旧・藤沢薬品), (2000年10月26日), オリジナルの2009年12月3日時点におけるアーカイブ。, https://web.archive.org/web/20091203211030/http://www.astellas.com/jp/corporate/news/fujisawa/001026.html 2014年8月15日閲覧。《》

参考文献

  • 感染症レジデントマニュアル ISBN 4260106600
  • 抗菌薬の考え方、使い方 中外医学社 ISBN 4498017587
  • レジデントのための感染症診療マニュアル ISBN 4260109928
  • Dos&Don'ts! Dr.青木の感染症大原則 ISBN 490333127X
  • サンフォード感染症治療ガイド―日本語版 (2006) ISBN 4897752167
  • Dr.岩田の感染症アップグレード(第1巻)ISBN 4903331415
  • Dr.岩田の感染症アップグレード(第2巻) ISBN 4903331423
  • Dr.岩田の感染症アップグレード(第3巻) ISBN 4903331431
  • Dr.岩田の感染症アップグレード(第4巻) ISBN 490333144X

関連項目

外部リンク

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