サイトカイン放出症候群

サイトカイン放出症候群(サイトカインほうしゅつしょうこうぐん、: Cytokine release syndromeCRS)または急性輸注反応: Acute infusion reaction[注 1]は抗T細胞抗体等の抗体医薬品を投与した際に起こり得る即時反応型の副作用であり、アナフィラキシーとは異なる概念である[1]

サイトカイン放出症候群(CRS)
分類および外部参照情報
診療科・
学術分野
免疫学
DiseasesDB 34296

血中に炎症性サイトカイン等が放出され、悪寒、悪心、倦怠感、頭痛、発熱、頻脈、血圧変動等の種々の症状が起こる[2]。重症の病態をサイトカインストームと呼ぶ(下記参照)。抗胸腺細胞グロブリン(ウサギ由来-商品名:サイモグロブリン、ウマ由来-商品名:リンフォグロブリン(販売中止))、ムロモナブ-CD3(マウス由来-商品名:オルソクローンOKT3[3](販売中止))、TGN1412(開発中止)等のほか、抗CD-20抗体(抗B細胞抗体)であるリツキシマブでも見られる。

薬剤が単球マクロファージと結合して、T細胞等が死滅する前に活性化されてサイトカインを放出することで生ずる現象である[4]。放出されるサイトカインはインターロイキン (IL) 、インターフェロン (IFN) 、腫瘍壊死因子 (TNF) 等であり、全身性炎症反応症候群と同様である。

2011年にはサイモグロブリン使用例で肺水腫を惹起した事例が報告され[5]、サイトカイン症候群が原因の1つである可能性が指摘された。

薬剤の投与量を減ずることで症状は大きく軽減される。また、投与速度を抑えたり、事前に抗ヒスタミン薬[6]や重症例ではステロイド系抗炎症薬[7]を静脈内投与することでも軽減できる。しかし、ステロイド系抗炎症薬の投与を行うと治療効果は減弱する[7]発熱の予防にアセトアミノフェン500mgを抗体薬投与の1時間前に経口投与しておくことも有効である

サイトカインストーム

サイトカインストーム
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サイトカインストーム: Cytokine storm)(en)、またはサイトカインカスケード: Cytokine cascade)、高サイトカイン血症: Hypercytokinemia)はサイトカイン白血球ポジティブフィードバックで発生する、時に致死的な免疫反応である。様々なサイトカインの血中濃度が上昇する[8]。IL-6 阻害が新たな治療法につながる可能性が報告されている[7]。サイトカインストーム (cytokine storm) という用語は、1993年2月のGVHDに関する論文で医学誌に初めて掲載された[9]

症状

代表的な症状は、高熱腫脹、潮紅、極度の疲労嘔気である。多臓器不全に至り死亡する例もある[10]

原因

免疫系病原体と闘う際には、感染細胞からサイトカインシグナルが放出されてT細胞マクロファージ等の免疫細胞を炎症部位に誘導する。その後サイトカインはこれらの免疫細胞を活性化し、さらなるサイトカイン放出を促す[11]。通常は、身体はこのフィードバックを見張っているが、時には、制御が乱れて免疫細胞が1箇所に過剰に集中して活性化されることがある。その正確な理由は完全には解明されていないが、新たな高病原性の脅威に対して過剰に反応するためであろうと考えられている。サイトカインストームは臓器組織に重大な障害を与える可能性がある。例えばサイトカインストームがで起こった場合には、漿液や免疫細胞が気道に集中して閉塞を生じ、死亡する危険性がある。

サイトカインストーム(高サイトカイン血症)では、免疫系が抑制・疲弊していない場合には150種以上の炎症性メディエーター(サイトカイン、ラジカル凝固・線溶系)が放出される。炎症性サイトカイン(TNF-αIL-1IL-6等)と抗炎症性サイトカイン(IL-10IL-1Ra等)の両方の血清中濃度が上昇する[12]

サイトカインストームは多くの炎症性疾患および非炎症性疾患(移植片対宿主病 (GVHD) 、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) 、敗血症エボラ出血熱鳥インフルエンザ天然痘全身性炎症反応症候群 (SIRS))で発生する[13]ほか、一部の医薬品でも誘発される。その実例として、2006年に治験薬TGN1412第I相臨床試験実施中の6名にサイトカインストームによると思しき[14]極めて重篤な反応[15]を惹起したことが挙げられる。

パンデミックでの役割

1918年から1919年に掛けて流行したスペイン風邪では、5千万〜1億人とされる死者の中で健康であった若者の死亡数が際立って多かった理由として、サイトカインストームが発生したことが関係すると信じられている[8]。この場合、健康な免疫系は身を守るものとしてだけではなく己を攻撃するものとして動作したことになる。2003年のSARS流行の際も、香港での予備的な調査の結果、その死因の多くがサイトカインストームによると判明している[16]H5N1トリインフルエンザでヒトが死亡する場合にも関係している[17]2009年新型インフルエンザ (H1N1) で基礎疾患のない若者の死亡率が高いことも同様に説明され、スペイン風邪でも同様であったであろうと推測されている[18]。しかし、米国疾病予防管理センター (CDC) はH1N1の症状は従来の季節性インフルエンザと同じで[19]、「ブタ由来A型インフルエンザウイルス (H1N1) の変異株に関する臨床的知見の集積は不充分である」と声明を出している[19]。サイトカインストームはハンタウイルス感染症でも発生する[20]。また、新型コロナウイルス感染症 (2019年)でも発生しているという指摘もある。むしろ、新型コロナウイルス感染症における肺疾患は、ウイルスによる直接の肺への病害でなく、サイトカインストームによる肺障害の結果であるという見方も主流になりつつある。これは急性呼吸促迫症候群の発症機序と酷似しているからである。本症の合併症として、播種性血管内凝固症候群による脳梗塞、各種臓器の梗塞、凝固障害などが指摘されているからである。

OX40-Ig

2003年にJournal of Experimental Medicine 誌に発表された報告で、T細胞の無力化でサイトカインストームを防止できる可能性が示された[21]。通常、T細胞が活性化された数日後、T細胞からOX40(別名:CD134)と呼ばれる生存シグナル物質が放出され、病原体が存在する炎症部位でのT細胞の活性化が維持される。抗原提示細胞に出現しているOX40のリガンド(OX40L、別名:TNFSF4、gp34)はT細胞上のOX40と結合し、T細胞死の抑制とサイトカイン放出に寄与している。OX40と抗体が結合した蛋白質(OX40-Ig、ヒト由来成分で作製された融合タンパク質)は、OX40リガンドとOX40の結合を阻害し、T細胞の働きを減弱させる。マウスを用いた実験では、OX40-Igが免疫過剰反応に基づく症状を抑止できることが示された[21]。この実験結果はNew Scientist [22]誌に投稿された。第I相臨床試験が2004年に実施されていたが、現在の開発状況は不明である[23]

また、シンバスタチンはOX40ならびにOX40リガンドおよび同mRNAの量を抑制する。さらに、脳梗塞後の再発治療(6ヶ月間)における血清中の可溶性OX40L濃度およびメタロプロテイナーゼ9濃度は、従来治療 (n=30) に比べてシンバスタチンを追加した場合 (n=46) に有意に低下した[24]

ACE阻害薬およびアンジオテンシンII受容体阻害薬

レニン-アンジオテンシン系 (RAS) はサイトカインストームに関係があるとされており[25]アンジオテンシン変換酵素 (ACE) が肺の炎症性病態に関係していることから[26]ACE阻害薬およびアンジオテンシンII受容体拮抗薬 (ARB) がサイトカインストームを抑制し得るとされている。2003年には、血清中ACE濃度がサイトカイン関連の炎症性肺疾患の評価に有用なマーカーであることが示されている[27]。アンジオテンシンIIもまた、サイトカイン関連肺障害に関与していることが示されており[28]、ACE阻害薬が有用である可能性が示唆される。サイトカイン性肺障害(肺上皮細胞アポトーシス)は炎症性サイトカインの1つであるTNF-αが引き起こしているが、その機序にはアンジオテンシンIIが必須であり、ARBの通常量投与でアンジオテンシンIIの生成を阻害することで臨床的に有効な効果がもたらされ得ることが示されている[29]

ACE阻害薬とARBを サイトカインが関連する多くの炎症性病態に用いた結果のレビューが公表され、ACE阻害薬およびARBは理論的にもサイトカインストームを抑制し得るとされた[30]

抗炎症薬

急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) 時にサイトカインストームの状態にある患者を治療するために頻繁に使用されているにもかかわらず、副腎皮質ホルモンおよび非ステロイド性抗炎症薬治験では肺の機械的機能やガス交換へは効果がなく、早期ARDS治療への有用性は見られなかった[13]

ゲムフィブロジル

ゲムフィブロジル(日本では開発中止)は、脂質低下薬の1つであるが、炎症性サイトカインの生産をも抑制し、インフルエンザウイルスA/Japan/305/57 (H2N2) 株に感染したBALB/c系マウスの生存率を向上させた。インフルエンザウイルスへの曝露の4日目〜10日目に掛けてゲムフィブロジルを腹腔内投与したところ、溶媒のみ投与群 (n=50) の生存率26%に較べてゲムフィブロジル60mg/kg/day投与群 (n=46) では52%であり、高度な有意差 (p=0.0026) が認められた。これがヒトにも適用できるとすると、投与経路は異なるものの、既存の医薬品を速やかに新型インフルエンザの治療薬に転用できる可能性が拓かれる[31]

フリーラジカル捕捉薬

敗血症ARDSに対する臨床研究の中間報告で、様々な抗酸化物質の投与が臓器へのダメージを軽減し、生存率を向上(ARDSで約60%)させると報告された[13]

TNF-α阻害薬

TNF-α阻害薬として知られる一部の関節炎治療薬は、腫瘍壊死因子 (TNF-α) を阻害して免疫細胞の活性化を抑えている。ある研究では、3種類のTNF-α阻害薬が免疫不全の患者へのインフルエンザワクチン接種後の抗体上昇量をわずかに低下させたが、予防接種の有効性への影響は見られなかった[32]。TNF-α阻害薬がインフルエンザで入院している患者でのサイトカインストーム抑止に有効か否かは、まだ研究途上である。

関連項目

脚注

注釈

  1. CTC-AE3.0の用語。同4.0では変更され、“注射に伴う反応”(: Infusion related reaction)として別項目とされている。

出典

  1. サイトカイン放出症候群/急性輸注反応”. 大阪医科大学. 2016年6月7日閲覧。
  2. サイトカイン放出症候群”. 羊土社. 2016年6月7日閲覧。
  3. オルソクローンOKT3注 5mg5mL 添付文書 (2011年3月). 2016年6月7日閲覧。
  4. 橋本成修 (2013年10月7日). V章 副作用のマネジメント 13.投与時反応”. 日経メディカル. 2016年6月8日閲覧。
  5. Parikh BK, Bhosale GP, Shah VR (2011). “Anti-thymocyte globulin induced non-cardiogenic pulmonary edema during renal transplantation.”. Indian J Crit Care Med 15 (4): 230-2. doi:10.4103/0972-5229.92076. PMC: 3271560. PMID 22346035. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3271560/.
  6. 鈴木睦、小島健介、林砂緒 ほか、抗体投与によるInfusion Reaction回避のための新規前処置剤の予備検討 日本トキシコロジー学会学術年会 2006年 第33回日本トキシコロジー学会学術年会 セッションID:P-114, doi:10.14869/toxp.33.0.180.0
  7. 田中敏郎、炎症性疾患に対するIL-6阻害療法:現状と今後の展開 日本臨床免疫学会会誌 2015年 38巻 6号 p.433-442, doi:10.2177/jsci.38.433
  8. “Preparing for the Next Pandemic”. The New England Journal of Medicine 352 (18): 1839–1842. (2005-05-05). doi:10.1056/NEJMp058068. PMID 15872196.
  9. “Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1”. Transplant Proc. 2 (25): 1216–1217. (February 1993). PMID 8442093.
  10. 川西徹、抗体医薬の現状と展望 日本薬理学雑誌 2008年 131巻 2号 p.102-108, doi:10.1254/fpj.131.102
  11. Murphy, K.; Travers, P.; Walport, M. (2007). “Signaling Through Immune System Receptors.”. Janeway's Immunobiology. (7th ed.). London: Garland. ISBN 0-8153-4123-7
  12. Horst Ibelgaufts (2013年4月7日). COPE article about systemic inflammatory response”. Copewithcytokines.de. 2013年4月17日閲覧。
  13. Drazen, Jeffrey M.; Cecil, Russell L.; Goldman, Lee; Bennett, J. Claude (2000). Cecil Textbook of Medicine (21st ed.). Philadelphia: W.B. Saunders. ISBN 0-7216-7996-X
  14. Coghlan A (2006年8月14日). Mystery over drug trial debacle deepens”. Health. New Scientist. 2009年4月29日閲覧。
  15. “Leading Edge: High stakes, high risks”. Lancet Oncology (ランセット) 8 (2): 85. (February 2007). doi:10.1016/S1470-2045(07)70004-9. PMID 17267317.
  16. “An interferon-gamma-related cytokine storm in SARS patients”. Journal of Medical Virology 75 (2): 185–94. (February 2005). doi:10.1002/jmv.20255. PMID 15602737.
  17. “Confronting Potential Influenza A (H5N1) Pandemic with Better Vaccines”. Emerging Infectious Diseases 13 (10): 1512–8. (October 2007). doi:10.3201/eid1310.061262. PMC: 2851514. PMID 18258000. http://www.cdc.gov/eid/content/13/10/1512.htm.
  18. Lacey M McNeil DG Jr (2009年4月24日). “Fighting Deadly Flu, Mexico Shuts Schools”. NYTimes.com. http://www.nytimes.com/2009/04/25/world/americas/25mexico.html 2009年4月29日閲覧。
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  20. “High Levels of Cytokine‐Producing Cells in the Lung Tissues of Patients with Fatal Hantavirus Pulmonary Syndrome”. The Journal of Infectious Diseases 179 (2): 295–302. (1999). doi:10.1086/314597. PMID 9878011.
  21. “A Critical Role for OX40 in T Cell–mediated Immunopathology during Lung Viral Infection”. J Exp Med. 198 (8): 1237–1242. (2003-10-20). doi:10.1084/jem.20030351. PMC: 2194232. PMID 14568982. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2194232/.
  22. Bhattacharya S (2003年10月20日). New flu drug calms the 'storm'”. New Scientist. 2009年4月29日閲覧。
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外部リンク

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