サイクリンE

サイクリンEはG1CDK2と結合して複合体を形成し、この複合体は細胞周期がG1期からDNA複製が開始されるS期へ移行するために必要である。サイクリンE/CDK2複合体は、サイクリンDの阻害因子であるp27Kip1リン酸化することで分解のためのタグをつける。その結果サイクリンAの発現が促進され、細胞周期はS期へ進行する。

Expression of cyclins through the cell cycle.
cyclin E1
識別子
略号 CCNE1
遺伝子コード CCNE
Entrez 898
HUGO 1589
OMIM 123837
RefSeq NM_001238
UniProt P24864
他のデータ
遺伝子座 Chr. 19 q12
cyclin E2
識別子
略号 CCNE2
Entrez 9134
HUGO 1590
OMIM 603775
RefSeq NM_057749
UniProt O96020
他のデータ
遺伝子座 Chr. 8 q22.1

サイクリンE: cyclin E)は、サイクリンファミリーのタンパク質である。

機能

全てのサイクリンファミリーのメンバーと同様、サイクリンEはサイクリン依存性キナーゼ(CDK)と複合体を形成する。サイクリンEが結合するのはCDK2で、サイクリンE/CDK2複合体は多数のタンパク質をリン酸化することで複数の細胞経路を調節する。

サイクリンE/CDK2はG1期ならびにG1/S期の移行に重要な役割を果たす。サイクリンE/CDK2はRbタンパク質をリン酸化し、G1期の進行を促進する。RbはE2F転写因子を抑制するが、高リン酸化状態となることでE2Fと相互作用できなくなり、その結果E2FはG1期からS期へ細胞を駆動する遺伝子の発現を促進する[1]。またサイクリンE/CDK2は、G1期とS期にそれぞれp27Kip1p21Cip1をリン酸化する。Smad3は細胞周期の進行を阻害するTGF-β経路の重要な媒介因子であり、サイクリンE/CDK2によってリン酸化される。リン酸化によってSmad3の転写活性は阻害され、細胞周期の進行が促進される[2]p300/CBPE2F-5もサイクリンE/CDK2の基質である。これらのタンパク質のリン酸化は細胞周期の進行時に転写活性を促進する[3]。またサイクリンE/CDK2はp220(NPAT)をリン酸化し、ヒストン遺伝子の転写を促進する[4]

細胞周期の進行に関する機能とは別に、サイクリンE/CDK2は中心体の複製サイクルにも役割を果たす。この機能はヌクレオフォスミン(NPM)のリン酸化によって行われる。リン酸化されたNPMは複製が起こっていない中心体から解離し、複製が開始される[5]CP110もサイクリンE/CDK2の基質で、中心体の複製と分離に関与する[6]。サイクリンE/CDK2は、FOXO1のリン酸化を介して、DNA損傷に対するアポトーシス応答を調節することも示されている[7]

サイクリンEとがん

サイクリンEの過剰発現は腫瘍形成と関係している。サイクリンEは、乳がん結腸がん膀胱がん皮膚がん肺がんなどさまざまなタイプのがんに関与している[8]。サイクリンE1遺伝子のコピー数の増幅は悪性脳腫瘍と関係している[9][10]。それに加え、サイクリンE活性の調節異常は、細胞増殖の増加による成熟異常やアポトーシス細胞老化など細胞系譜特異的な異常を引き起こす[11][12]

サイクリンEの発現調節の異常は、いくつかの機構によって引き起こされている。多くの場合、遺伝子の増幅が過剰発現を引き起こしている[13]。それ以外の機構としては、プロテアソームによる分解の異常が挙げられる。FBXW7の機能喪失変異はいくつかのがん細胞に見つかる。FBXW7は、サイクリンEをユビキチン化標的とするF-boxタンパク質である[14]。サイクリンEの過剰発現はG1期の短縮をもたらし、細胞のサイズを小さくし、増殖における血清要求性を喪失させる。

サイクリンEの調節異常は乳がんの18-22%でみられる。サイクリンEは乳がんの予後マーカーであり、その発現の変化は腫瘍のステージやグレードの進行とともに増大する[15]。サイクリンEの低分子量アイソフォームは疾患の大きな原因となることが示されており、乳がんの予後においても重要である[16]。これらのアイソフォームはサイクリン依存性キナーゼ阻害因子に対する抵抗性があり、より効率的にCDK2に結合して細胞周期の進行を促進する。これらは初期のリンパ節転移陰性乳がんの予後を決定する注目すべきマーカーであることが示されている[17]。近年の研究では、サイクリンEの過剰発現はHER2陽性乳がん患者がトラスツズマブ耐性を獲得する機構であることが指摘されている。そのため、トラスツズマブとCDK2阻害剤の併用は妥当な治療戦略となる可能性がある[18]

サイクリンEの過剰発現は、消化管のさまざまな部位の癌腫への関与が示唆されている。それらの中でも、胃癌と結腸癌でより重要なようである。サイクリンEの過剰発現は胃腺腫と胃腺癌の50-60%にみつかる[19]。結腸癌の約10%にはサイクリンE遺伝子の増幅がみられ、CDK2の遺伝子も共に増幅している場合がある[20]

また、サイクリンEは肺がんの有用な予後マーカーでもある。サイクリンEの過剰発現と肺がんの予後は大きく関係しており、サイクリンEの発現の増大は予後の悪さと相関していると考えられている[21]

出典

  1. “Regulation of retinoblastoma protein functions by ectopic expression of human cyclins”. Cell 70 (6): 993–1006. (September 1992). doi:10.1016/0092-8674(92)90249-c. PMID 1388095.
  2. “Impact of cyclin E overexpression on Smad3 activity in breast cancer cell lines”. Cell Cycle (Georgetown, Tex.) 9 (24): 4900–7. (December 2010). doi:10.4161/cc.9.24.14158. PMC: 3047813. PMID 21150326. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3047813/.
  3. “Regulation of E2F transcription by cyclin E-Cdk2 kinase mediated through p300/CBP co-activators”. Nature Cell Biology 2 (4): 232–9. (April 2000). doi:10.1038/35008660. PMID 10783242.
  4. “Cell cycle-regulated phosphorylation of p220(NPAT) by cyclin E/Cdk2 in Cajal bodies promotes histone gene transcription”. Genes & Development 14 (18): 2298–313. (September 2000). doi:10.1101/gad.829500. PMC: 316935. PMID 10995387. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC316935/.
  5. “Nucleophosmin/B23 is a target of CDK2/cyclin E in centrosome duplication”. Cell 103 (1): 127–40. (September 2000). doi:10.1016/S0092-8674(00)00093-3. PMID 11051553.
  6. “CP110, a cell cycle-dependent CDK substrate, regulates centrosome duplication in human cells”. Developmental Cell 3 (3): 339–50. (September 2002). doi:10.1016/s1534-5807(02)00258-7. PMID 12361598.
  7. “CDK2-dependent phosphorylation of FOXO1 as an apoptotic response to DNA damage”. Science 314 (5797): 294–7. (October 2006). doi:10.1126/science.1130512. PMID 17038621.
  8. “Cyclin E in human cancers”. FASEB Journal 13 (8): 773–80. (May 1999). doi:10.1096/fasebj.13.8.773. PMID 10224221.
  9. “GSVD comparison of patient-matched normal and tumor aCGH profiles reveals global copy-number alterations predicting glioblastoma multiforme survival”. PLOS One 7 (1): e30098. (January 2012). doi:10.1371/journal.pone.0030098. PMC: 3264559. PMID 22291905. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3264559/.
  10. “Platform-Independent Genome-Wide Pattern of DNA Copy-Number Alterations Predicting Astrocytoma Survival and Response to Treatment Revealed by the GSVD Formulated as a Comparative Spectral Decomposition”. PLOS One 11 (10): e0164546. (October 2016). doi:10.1371/journal.pone.0164546. PMC: 5087864. PMID 27798635. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5087864/.
  11. “Cyclin E phosphorylation regulates cell proliferation in hematopoietic and epithelial lineages in vivo”. Genes & Development 22 (12): 1677–89. (June 2008). doi:10.1101/gad.1650208. PMC: 2428064. PMID 18559482. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2428064/.
  12. “The cyclin E regulator cullin 3 prevents mouse hepatic progenitor cells from becoming tumor-initiating cells”. The Journal of Clinical Investigation 120 (11): 3820–33. (November 2010). doi:10.1172/JCI41959. PMC: 2964969. PMID 20978349. https://infoscience.epfl.ch/record/182087/files/JCI41959.pdf.
  13. “The oncogenic activity of cyclin E is not confined to Cdk2 activation alone but relies on several other, distinct functions of the protein”. The Journal of Biological Chemistry 277 (42): 39909–18. (October 2002). doi:10.1074/jbc.M205919200. PMID 12149264.
  14. “Expression and amplification of cyclin genes in human breast cancer”. Oncogene 8 (8): 2127–33. (August 1993). PMID 8336939.
  15. “Cyclin E, a potential prognostic marker for breast cancer”. Cancer Research 54 (2): 380–5. (January 1994). PMID 7903908.
  16. “Low molecular weight cyclin E is specific in breast cancer and is associated with mechanisms of tumor progression”. Cell Cycle (Georgetown, Tex.) 8 (7): 1062–8. (April 2009). doi:10.4161/cc.8.7.8119. PMC: 2692060. PMID 19305161. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2692060/.
  17. “Cyclin E and prognosis in patients with breast cancer”. The New England Journal of Medicine 347 (20): 1546–7. (November 2002). doi:10.1056/NEJMNEJMp020124. PMID 12432040.
  18. “Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 108 (9): 3761–6. (March 2011). doi:10.1073/pnas.1014835108. PMC: 3048107. PMID 21321214. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3048107/.
  19. “Expression of cyclin E in human gastric adenomas and adenocarcinomas: correlation with proliferative activity and p53 status”. Journal of Experimental Therapeutics & Oncology 1 (2): 88–94. (March 1996). PMID 9414392.
  20. “Concurrent amplification of cyclin E and CDK2 genes in colorectal carcinomas”. International Journal of Cancer 62 (1): 25–8. (July 1995). doi:10.1002/ijc.2910620107. PMID 7601562.
  21. “Meta-analysis for cyclin E in lung cancer survival”. Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry 413 (7–8): 663–8. (April 2012). doi:10.1016/j.cca.2011.12.020. PMID 22244930.

外部リンク

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