サイクリン依存性キナーゼ4

サイクリン依存性キナーゼ4(サイクリンいぞんせいキナーゼ4、: Cyclin-dependent kinase 4、略称: CDK4)は、ヒトではCDK4遺伝子にコードされる酵素である。CDK4はサイクリン依存性キナーゼ(CDK)ファミリーに属する。

CDK4
PDBに登録されている構造
PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
識別子
記号CDK4, CMM3, PSK-J3, cyclin-dependent kinase 4, cyclin dependent kinase 4
外部IDOMIM: 123829 MGI: 88357 HomoloGene: 55429 GeneCards: CDK4
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体12番染色体 (ヒト)[1]
バンドデータ無し開始点57,747,727 bp[1]
終点57,756,013 bp[1]
RNA発現パターン
さらなる参照発現データ
オルソログ
ヒトマウス
Entrez

1019

12567

Ensembl

ENSG00000135446

ENSMUSG00000006728

UniProt

P11802,F8VZZ0

P30285

RefSeq
(mRNA)

NM_052984
NM_000075

NM_009870
NM_001355005

RefSeq
(タンパク質)

NP_000066

NP_034000
NP_001341934

場所
(UCSC)
Chr 12: 57.75 – 57.76 MbChr 12: 127.06 – 127.07 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

機能

CDK4遺伝子にコードされるタンパク質CDK4は、セリン/スレオニンキナーゼファミリーに属する。このタンパク質は、出芽酵母Saccharomyces cerevisiaecdc28分裂酵母Schizosaccharomyces pombecdc2の遺伝子産物と高度に類似している。CDK4はプロテインキナーゼ複合体の触媒サブユニットとして機能し、細胞周期G1の進行に重要である。このキナーゼの活性はG1/S期に限定されており、サイクリンDCDK阻害因子p16INK4aによって制御される。このキナーゼはRbタンパク質のリン酸化を担う[5]。サイクリンD/CDK4複合体はRB1を含むRbタンパク質ファミリーのメンバーをリン酸化して阻害し、G1/S期の移行を調節する。CDK4はG1期の初期にRB1の部分的なリン酸化を行い、RB1のリン酸化によって転写因子E2FはRb/E2F複合体から解離する。E2FはG1期を通じて細胞周期の進行を担う遺伝子群の転写を行う。サイクリンD/CDK4複合体はさまざまな分裂促進・分裂抑制シグナルを統合する主要な因子である。また、細胞周期依存的にSMAD3をリン酸化し、その転写活性を抑制する。サイクリンD/CDK4/CDKN1Bからなる三者複合体は、サイクリンD/CDK4複合体のへの移行と活性のために必要である[6]

臨床的意義

CDK4遺伝子の変異は、関連タンパク質であるサイクリンD、p16INK4a、Rbと同様、さまざまな種類のがんにおいて腫瘍形成に関係している[5]。CDK4のR24Cの点変異は、悪性黒色腫の患者で最初に同定された。この変異は動物モデルにも導入され、がんを駆動するがん遺伝子としての役割が精力的に研究された。今日では、調節異常をきたしたCDK4は一部のタイプのがんでの治療標的となると考えられており、がんの治療へ向けてさまざまなCDK4阻害剤の臨床試験が行われている[7][8]

阻害剤

リボシクリブはCDK4とCDK6の阻害剤で、エストロゲン受容体陽性/HER2陰性の進行性乳がんに対する治療薬としてアメリカ食品医薬品局(FDA)に承認されている[9]

相互作用

CDK4は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

出典

  1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000135446 - Ensembl, May 2017
  2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000006728 - Ensembl, May 2017
  3. Human PubMed Reference:
  4. Mouse PubMed Reference:
  5. Entrez Gene: CDK4 cyclin-dependent kinase 4”. 2020年1月18日閲覧。
  6. CDK4 - Cyclin-dependent kinase 4 - Homo sapiens (Human) - CDK4 gene & protein”. www.uniprot.org. 2020年1月17日閲覧。
  7. Sheppard, K. E.; McArthur, G. A. (2013-10-01). “The Cell-Cycle Regulator CDK4: An Emerging Therapeutic Target in Melanoma” (英語). Clinical Cancer Research 19 (19): 5320–5328. doi:10.1158/1078-0432.CCR-13-0259. ISSN 1078-0432. PMID 24089445.
  8. Sobhani; D’Angelo; Pittacolo; Roviello; Miccoli; Corona; Bernocchi; Generali et al. (2019-04-06). “Updates on the CDK4/6 Inhibitory Strategy and Combinations in Breast Cancer” (英語). Cells 8 (4): 321. doi:10.3390/cells8040321. ISSN 2073-4409.
  9. Approved Drugs > Ribociclib (Kisqali)”. 2017年9月12日閲覧。
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  12. “Interaction between Cdc37 and Cdk4 in human cells”. Oncogene 14 (16): 1999–2004. (1997). doi:10.1038/sj.onc.1201036. PMID 9150368.
  13. “Mammalian p50Cdc37 is a protein kinase-targeting subunit of Hsp90 that binds and stabilizes Cdk4”. Genes Dev. 10 (12): 1491–502. (1996). doi:10.1101/gad.10.12.1491. PMID 8666233.
  14. “Cdk6-cyclin D3 complex evades inhibition by inhibitor proteins and uniquely controls cell's proliferation competence”. Oncogene 20 (16): 2000–9. (2001). doi:10.1038/sj.onc.1204375. PMID 11360184.
  15. “Down-regulation of p21WAF1/CIP1 or p27Kip1 abrogates antiestrogen-mediated cell cycle arrest in human breast cancer cells”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (16): 9042–6. (2000). doi:10.1073/pnas.160016897. PMC: 16818. PMID 10908655. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC16818/.
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  29. “The nuclear protein p34SEI-1 regulates the kinase activity of cyclin-dependent kinase 4 in a concentration-dependent manner”. Biochemistry 43 (14): 4394–9. (2004). doi:10.1021/bi035601s. PMID 15065884.
  30. “Subunit rearrangement of the cyclin-dependent kinases is associated with cellular transformation”. Genes Dev. 7 (8): 1572–83. (1993). doi:10.1101/gad.7.8.1572. PMID 8101826.

関連文献

外部リンク

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