エルトロンボパグ

エルトロンボパグ (Eltrombopag) は血小板減少症および再生不良性貧血の治療薬の一つである。トロンボポエチンが結合するc-mpl(TpoR)受容体の小分子作動薬グラクソ・スミスクラインリガンド・ファーマシューティカルズの共同研究の結果として発見された。ノバルティスによって製造販売されており、EU、中国、日本での商品名は商品名レボレード(Revolade)、アメリカ合衆国での商品名はPromactaである。日本アメリカ欧州希少疾病用医薬品に指定されている。2014年2月には米国で免疫抑制療法が無効な再生不良性貧血に対する画期的治療薬に指定された[1]。エルトロンボパグは再生不良性貧血の患者の一部で三血球系の産生をもたらし、赤血球数、白血球数、血小板数を増加させる[2]。開発コードSB-497115-GR。

エルトロンボパグ
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 Promacta, Revolade, Elbonix
Drugs.com monograph
MedlinePlus a609011
ライセンス US FDA:リンク
胎児危険度分類
    法的規制
    投与方法 経口
    薬物動態データ
    血漿タンパク結合>99.9%
    代謝酸化体、グルクロン酸抱合体、グルタチオン抱合体またはシステイン抱合体
    半減期29.6時間
    排泄尿中30.7%、糞中58.9%排泄
    識別
    CAS番号
    496775-61-2 
    496775-62-3 (olamine)
    ATCコード B02BX05 (WHO)
    PubChem CID: 9846180
    ChemSpider 21106301 
    UNII S56D65XJ9G 
    ChEMBL CHEMBL461101en:Template:ebicite
    化学的データ
    化学式C25H22N4O4
    分子量442.467 g/mol

    適応症

    副作用

    添付文書に示されている重大な副作用は、肝機能障害(AST(GOT)上昇(4%)、ALT(GPT)上昇(9%)、ビリルビン上昇(4%))、肺塞栓症、深部静脈血栓症、一過性脳虚血発作(4%)、心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血、骨髄線維化である[3]。(頻度未記載は頻度不明)

    承認取得状況

    血小板減少症・特発性血小板減少性紫斑病治療薬として2008年11月に米国で[4]、慢性特発性血小板減少性紫斑病治療薬として2010年3月に欧州で[5]、2010年10月に日本で[6]承認された。

    重症再生不良性貧血治療薬としては、2014年8月に米国で[7]、2015年9月に欧州で[8]承認を取得した。2017年、NIHはエルトロンボパグを再生不良性貧血の標準治療とした[9]

    臨床開発

    前臨床研究でエルトロンボパグは、JAK-STATシグナル伝達経路の活性化ならびに増殖増加および巨核球の分化に繋がるトロンボポエチン受容体と、選択的に相互作用することが示された。動物実験では血小板数が増加することが確認された。73人の健常者ボランティアでの試験では、高用量エルトロンボパグは忍容性に問題なく、循環血中の血小板数を大幅に増加させることが示された[10]

    臨床試験

    エルトロンボパグは2つの臨床症状―特発性血小板減少性紫斑病[11]ならびにC型肝炎による肝硬変[12](血小板数の少ない患者にはインターフェロンを用いた治療は禁忌である)―への有効性が示された。成人慢性特発性血小板減少性紫斑病に対する第III相臨床試験では、エルトロンボパグ50mg/日による6週間の治療後に偽薬に比べて著しい血小板数増加が観察された[13]
    再生不良性貧血において完全奏効率は、既存の免疫抑制療法の約10%に比べ、エルトロンボバグ併用群は58%であり良好であった[14]

    抗白血病作用

    エルトロンボパグは抗白血病作用を示す。これは、エルトロンボパグがイオンをキレートし錯体を形成することにより、細胞内鉄濃度を低下させ白血病細胞の分化を誘導するためであることが示されている[15]

    出典

    1. GSK gains FDA Breakthrough Therapy designation for Promacta/Revolade (eltrombopag) for severe aplastic anaemia”. GSK Press Release. GSK. 2014年3月28日閲覧。
    2. Desmond R, Townsley DM, Dumitriu B, Olnes MJ, Scheinberg P, Bevans M, Parikh AR, Broder K, Calvo KR, Wu CO, Young NS, Dunbar CE (Mar 2014). “Eltrombopag restores trilineage hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that can be sustained on discontinuation of drug”. Blood 123 (12): 1818–25. doi:10.1182/blood-2013-10-534743. PMID 24345753. http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/123/12/1818.long?hw-tma-check=true.
    3. レボレード錠12.5mg/レボレード錠25mg 添付文書 (2016年9月). 2016年11月4日閲覧。
    4. “FDA approves Promacta (eltrombopag), the first oral medication to increase platelet production for people with serious blood disorder” (プレスリリース), グラクソ・スミスクライン, (2008年11月20日), http://www.gsk.com/media/pressreleases/2008/2008_pressrelease_10127.htm 2008年11月25日閲覧。
    5. Revolade(一般名:エルトロンボパグ)、欧州で慢性特発性血小板減少性紫斑病の適応で承認される”. グラクソ・スミスクライン (2010年3月23日). 2015年8月27日閲覧。
    6. 慢性特発性血小板減少性紫斑病治療薬「レボレード」 承認取得”. グラクソ・スミスクライン (2010年10月27日). 2015年8月27日閲覧。
    7. グラクソ・スミスクラインのPromacta(一般名:エルトロンボパグ)免疫抑制療法(IST)に抵抗性の重症再生不良性貧血(SAA)患者に対する新たな適応症でFDAから承認を取得”. グラクソ・スミスクライン (2014年9月17日). 2015年9月17日閲覧。
    8. ノバルティスの「レボレード」、このクラスで初の重症再生不良性貧血の治療薬として、EUから承認を取得”. ノバルティス (2015年9月16日). 2015年9月17日閲覧。
    9. Townsley, Danielle M.; Scheinberg, Phillip; Winkler, Thomas; Desmond, Ronan; Dumitriu, Bogdan; Rios, Olga; Weinstein, Barbara; Valdez, Janet et al. (2017-04-20). “Eltrombopag Added to Standard Immunosuppression for Aplastic Anemia”. New England Journal of Medicine 376 (16): 1540–1550. doi:10.1056/NEJMoa1613878. ISSN 0028-4793. PMC: 5548296. PMID 28423296. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5548296/.
    10. Jenkins JM, Williams D, Deng Y, Uhl J, Kitchen V, Collins D, Erickson-Miller CL (Jun 2007). “Phase 1 clinical study of eltrombopag, an oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist”. Blood 109 (11): 4739–41. doi:10.1182/blood-2006-11-057968. PMID 17327409. http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/full/109/11/4739.
    11. Bussel JB, Cheng G, Saleh MN, Psaila B, Kovaleva L, Meddeb B, Kloczko J, Hassani H, Mayer B, Stone NL, Arning M, Provan D, Jenkins JM (Nov 2007). “Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura”. The New England Journal of Medicine 357 (22): 2237–2247. doi:10.1056/NEJMoa073275. PMID 18046028.
    12. McHutchison JG, Dusheiko G, Shiffman ML, Rodriguez-Torres M, Sigal S, Bourliere M, Berg T, Gordon SC, Campbell FM, Theodore D, Blackman N, Jenkins J, Afdhal NH (Nov 2007). “Eltrombopag for thrombocytopenia in patients with cirrhosis associated with hepatitis C”. The New England Journal of Medicine 357 (22): 2227–2236. doi:10.1056/NEJMoa073255. PMID 18046027.
    13. Garnock-Jones KP, Keam SJ (2009). “Eltrombopag”. Drugs 69 (5): 567–76. doi:10.2165/00003495-200969050-00005. PMID 19368418.
    14. Townsley DM, et al. Eltrombopag Added to Standard Immunosuppression for Aplastic Anemia. N Engl J Med 2017;376:1540-50. DOI: 10.1056/NEJMoa1613878
    15. Roth, M.; Will, B.; Simkin, G.; Narayanagari, S.; Barreyro, L.; Bartholdy, B.; Tamari, R.; Mitsiades, C. S. et al. (2012). “Eltrombopag inhibits the proliferation of leukemia cells via reduction of intracellular iron and induction of differentiation”. Blood 120 (2): 386–394. doi:10.1182/blood-2011-12-399667. PMC: PMC3398759. PMID 22627766. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMCPMC3398759/.
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