インゲノール 3-アンゲラート

インゲノール 3-アンゲラート(ingenol 3-angelate、I3A)は、トウダイグサ科トウダイグサ属 (Euphorbia) 植物、特にチャボタイゲキ (Euphorbia peplus) やEuphorbia drummondiiに含まれるジテルペンエステルである[2]Ingenol mebutate医薬品国際一般名[3]PEP005(開発コードナンバー)としても知られている。

インゲノール 3-アンゲラート
識別情報
CAS登録番号 75567-37-2
PubChem 6918670
ChemSpider 26325194
ChEBI
ATC分類 D06BX02
特性
化学式 C25H34O6
モル質量 430.53 g mol−1
外観 アモルファス[1]
への溶解度 不溶
薬理学
投与経路 局所(ゲル)
法的状況 -only(US)
胎児危険度分類 C(US)
危険性
安全データシート(外部リンク) LC Laboratories
主な危険性 刺激性
Rフレーズ R20/21/22
Sフレーズ S26, S36/37/39
特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

本化合物は、インゲノールとアンゲリカ酸のエステルである。

日光角化症に対する局所治療薬候補として臨床試験が行われ[4]、2012年1月23日にアメリカ食品医薬品局(FDA)によって承認された[5]。商品名はPicato Gel。

効果・副作用

Picato gelは0.015%あるいは0.05%のインゲノール 3-アンゲラートを含み、病変に1日1回、3日連続して塗布する[5]

一般的な副作用(臨床試験で2%以上)は、局所的な皮膚反応、適用部位の痛み、適用部位の掻痒(かゆみ)、適用部位の炎症、適用部位の感染、眼窩周囲浮腫、鼻咽頭炎、頭痛である[5][6]

生物活性

インゲノール 3-アンゲラートはジテルペン(インゲナン、チグリアン、ダフナン)エステルに属し[7]ホルボールエステル類やダフナンエステル類(ダフネトキシンメゼレイン)と同様にプロテインキナーゼCを活性化する[8]。その他のプロテインキナーゼC活性化剤と同様に抗がん作用を示す[9]

TPAを含むホルボールエステル類と同様に、類縁体のインゲノール 3-脂肪酸エステルは、強力な発がん促進物質である[10]

インゲノール 3-アンゲラートはマウス皮膚発がん2段階試験において、発がんプロモーション活性を示さなかった(用量100 nmol; 途中で複数のマウスに腫瘍が発生したものの、背部の壊死性損傷によって腫瘍は消失した)[11]。18週後のマウスの生存率は36%であった(TPA 10 nmolでは96%)[11]

化学

インゲノールエステル類はトウダイグサ属チュウテンカク Euphorbia ingensから初めて単離された[12][13]

インゲノールトリアセタートの構造は1970年に決定された[12]。母核構造のインゲノールの全合成は2002年に報告された[14]

化合物名ingenolはチュウテンカクの種小名「ingens」とアルコールを示す接尾辞「-ol」から。

脚注

  1. Ingenol-3-angelate ≥98% (HPLC), amorphous”. 2012年1月5日閲覧。
  2. Hohmann1, J.; Evanics, F.; Berta, L.; Bartók, T. (2000). “Diterpenoids from Euphorbia peplus”. Planta Med. 66 (3): 291-294. doi:10.1055/s-2000-8568. PMID 10821064.
  3. Mebutateは側鎖の (2Z)-2-methyl-2-butenoateから。
  4. Grossberg AL, Gaspari AA (2011). “Topical antineoplastic agents in the treatment of mucocutaneous diseases”. Curr. Probl. Dermatol. 40: 71-82. PMID 21325841.
  5. Leo Pharma, “LEO Pharma announces that Picato(R) (ingenol mebutate) gel has been approved by US FDA for once-daily, 2 or 3 day treatment of actinic keratoses” (プレスリリース), http://www.leo-pharma.com/Home/About-us/Media-Centre/News/LEO-Pharma-announces-that-Picato%C2%AE-%28ingenol-mebutate%29-gel-has-been-approved-by-US-FDA-for-once-daily--2-or-3-day-treatment-of-actinic-keratoses.aspx 2012年5月11日閲覧。
  6. Picato Side Effects”. Drugs.com. 2012年5月11日閲覧。
  7. T. Dingermann, K. Hiller, G. Schneider, I. Zündorf: Schneider Arzneidrogen. 5. Auflage, Elsevier 2004, ISBN 3-8274-1481-4. S. 22.
  8. Kedei N, Lundberg DJ, Toth A, Welburn P, Garfield SH, Blumberg PM (2004). “Characterization of the interaction of ingenol 3-angelate with protein kinase C”. Cancer Res. 64 (9): 3243-3255. doi:10.1158/0008-5472.CAN-03-3403. PMID 15126366.
  9. Benhadji KA, Serova M, Ghoul A, Cvitkovic E, Le Tourneau C, Ogbourne SM, Lokiec F, Calvo F, Hammel P, Faivre S, Raymond E (2008). “Antiproliferative activity of PEP005, a novel ingenol angelate that modulates PKC functions, alone and in combination with cytotoxic agents in human colon cancer cells”. Br. J. Cancer 99 (11): 1808-1815. doi:10.1038/sj.bjc.6604642. PMC: 2600681. PMID 19034280. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2600681/.
  10. Sirg, B.; Schmidt, R.; Hecker E. (1987). “Structure/activity relationships of polyfunctional diterpenes of the ingenane type. I. Tumor-promoting activity of homologous, aliphatic 3-esters of ingenol and of Δ7.8-isoingenol-3-tetradecanoate”. Carcinogenesis 8 (1): 1-4. doi:10.1093/carcin/8.1.1.
  11. Adolf W, Chanai S, Hecker E (1983). “3-O-angeloylingenol, the toxic and skin irritant factor from latex of Euphorbia antiquorum L. (Euphorbiaceae) and from a derived Thai purgative and anthelmintic (vermifuge) drug”. ScienceAsia 9: 81-88. doi:10.2306/scienceasia1513-1874.1983.09.081.
  12. Zechmeister, K.; Brandl, F.; Hoppe, W.; Hecker, E.; Opferkuch, H. J.; Adolf, W. (1970). “Structure determination of the new tetracyclic diterpene ingenol-triacetate with triple product methods”. Tetrahedron Lett. 11 (47): 4075-4078. doi:10.1016/S0040-4039(01)98669-1.
  13. Hecker, E. (1977). “New toxic, irritant and cocarcinogenic diterpene esters from Euphorbiaceae and from Thymelaeaceae”. Pure Appl. Chem. 49 (9): 1423-1431. doi:10.1351/pac197749091423.
  14. Winkler, J. D.; Rouse, M. B.; Greaney, M. F.; Harrison, S. J.; Jeon, Y. T. (2002). “The first total synthesis of (±)-ingenol”. J. Am. Chem. Soc. 124 (33): 9726-9728. doi:10.1021/ja026600a. PMID 12175229.
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