イベルメクチン

イベルメクチン: ivermectin)は、マクロライド類に属する環状ラクトン経口駆虫薬[1]。腸管糞線虫症の経口駆虫薬疥癬毛包虫症の治療薬でもある[2]。商品名はストロメクトール(日本ではMSD(旧・万有製薬)製造、マルホ販売)[2]。放線菌が生成するアベルメクチンの化学誘導体[1]静岡県伊東市内のゴルフ場近くで採取した土壌から、大村智(おおむらさとし)により発見された新種の放線菌「ストレプトマイセス・アベルミティリス」(Streptomyces avermitilis)が産生する物質を元に、MSDが創薬した。

イベルメクチン
R=CH3:イベルメクチン B1a
R=H:イベルメクチン B1b
臨床データ
Drugs.com monograph (antiparasitic)
専門家向け情報(英語)
FDA Professional Drug Information
(rosacea)
MedlinePlus a607069
胎児危険度分類
    法的規制
    投与方法 Oral, topical
    薬物動態データ
    血漿タンパク結合93%
    代謝Liver (CYP450)
    半減期18 hours
    排泄Feces; <1% urine
    識別
    ATCコード P02CF01 (WHO) QP54AA01 (WHO) QS02QA03 (WHO)
    KEGG D00804
    化学的データ
    化学式C48H74O14(22,23-dihydroavermectin B1a
    C47H72O14(22,23-dihydroavermectin B1b
    分子量

    線虫のシナプス前神経終末において、γ-アミノ酪酸 (GABA) の遊離を促進することにより、節後神経シナプスの刺激を遮断する。吸虫条虫では、末梢神経伝達物質としてGABAを利用しないため無効。イヌでは、犬糸状虫症の予防のために使用される。犬糸状虫のミクロフィラリアが血中に存在しているイヌにイベルメクチンを投与すると、ミクロフィラリアが一度に死滅し、発熱ショックを引き起こす場合がある。したがって、イベルメクチンを予防薬として使用する際は、犬糸状虫の感染の有無を検査する必要がある。同効薬として、ミルベマイシンミルベマイシンオキシムマデュラマイシンがある。

    また、スピノサドと共用したり、コリー系に使用する事は、ミクロフィラリアが存在しなくても、上記のことを引き起こすことがあるため、イベルメクチンは使用禁止となっている。

    作用機序

    イベルメクチンは、無脊椎動物の神経・筋細胞に存在するグルタミン酸作動性Clチャネルに特異的かつ高い親和性を持ち結合し、Clに対する細胞膜の透過性を上昇させる。これにより、Clが細胞内に流入するため神経細胞や筋細胞の過分極が生じ、寄生虫が麻痺を起こし死滅する[3][4][5]

    医療

    日本では、診療報酬適応疾患として、腸管糞線虫症[6]、および疥癬[7][8]がある。糞線虫では2回、疥癬では1回服用できる(一般論としては、孵化していない虫卵に対しては効果がないため、2回服用が好ましい)。2回内服する場合は1 - 2週間空ける。旋尾線虫によるcreeping disease に効果があったとの報告もある[9]

    重大な副作用に、中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)(いずれも頻度不明)がある[2]

    畜産への利用

    1981年に、ヒトよりも先に動物へ投与された。ウシ・ヒツジの Haemonchus, Ostertagia, Trichostrongylus, Cooperia, Oesphagos-tomum に対し駆虫性を有するほか、糞線虫属 Strongyloides に感染したイヌ、ウマに対して駆虫性を有する。さらに、ウマにおける Onchocerca cervicalis のミクロフェラリアに対しても有効である。

    一方、牛用駆虫剤イベルメクチンを投与された後は排出糞中に3週間程度検出され、ハエ(ノサシバエ、キタミドリイエバエ)の幼虫の死亡と蛹化率低下が報告されている。あわせて、畜舎周辺で捕獲されるハエ類の減少も報告されているが、ハエ類が減少しているため糞分解活動も抑制される[10]

    イヌ、ネコに寄生するヒゼンダニの一部にイベルメクチンに対し抵抗性を有した事例の報告がある[11]

    流通肉に対する許容量

    例えば日本では、ウマに対する一日摂取許容量として0.001mg/kg体重/日が設定されている[12]

    • ウシの寄生虫駆除のため、イベルメクチンの投与が行われているが、牛肉に成分が残留するため、アメリカ合衆国や日本などの輸入国では許容値が設けられている。
    • 2010年5月14日、アメリカ合衆国農務省食品安全検査部は、ブラジル産牛肉から、許容量以上のイベルメクチンが検出されたとして輸入を停止、リコールを行った。その後、輸入は再開されたが、再び同年9月に許容量以上のイベルメクチンが検出されたとして2度目の輸入停止措置を行っている。

    ヒト体内における薬物動態

    イベルメクチンはクリアランスが極めて低く、また血中イベルメクチンの93%程度はアルブミンと結合している。肝臓で代謝を受けたイベルメクチンはヒドロキシル誘導体となるが、これら誘導体の水溶性は低く、ほとんど尿中排泄されない。

    このような化学的・薬理学的性質から、血中半減期はかなり長く(およそ47時間程度)、なおかつ上記の通り、致命的な副反応はほとんど見られないために、臨床上大変有用な薬物である。また、経口投与後のイベルメクチンは、脂肪細胞と肝臓細胞に局在する。そのため脂溶性が著しく高いと予想され、すなわち血液脳関門を容易に通過できるはずであるが、実臨床において中枢神経系の抑制を示すことは殆どない。

    これは、脳血管内皮細胞に発現しているタンパク質である、P糖タンパク質(MDR1)によるイベルメクチンの細胞外汲み出し機能によると考えられている。仮に血液脳関門を通過した場合は、グルタミン酸作動性Cl-チャネルと比較して、強度1/100程度のGABAA受容体作動性を示すので、寄生虫感染などで血液脳関門の破綻した患者への投与は避けるべきである。

    研究事例

    国内外において、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) への治験がなされている。

    日本

    • 2020年5月6日、北里大学は、イベルメクチンについて、新型コロナウイルス感染症の治療薬として、承認を目指す治験を実施すると明らかにした。同意を得た患者に投与し、症状の改善効果や副作用の有無などを確かめる[13]
    • 2020年12月4日、厚生労働省の新型コロナウイルス感染症対策推進本部は、「新型コロナウイルス感染症診療の手引き」第4版を公表し、国内で医師主導治験等が行われている薬剤として、抗寄生虫薬のイベルメクチンなど3品目を追記した[14]
    • 2021年1月26日東京都が「イベルメクチン」の新型コロナウイルスに対する治療効果を調べる治験を、都立・公社病院で実施する方向で検討していることがわかった。治験は軽症者などが対象。都立・公社病院に現在入院している患者は中等症や重症が多いため、感染状況が落ち着くのを待って治験に協力する規模や期間など詳細を詰めるとしている[15]
    • 2021年2月9日東京都医師会の尾崎治夫会長は記者会見で、新型コロナウイルスの感染拡大に対応するため、主に自宅療養者の重症化を防ぐ狙いで薬剤の緊急使用を提言した。海外で重症化を防ぐ効果が示されているとして、抗寄生虫薬「イベルメクチン」などをコロナ感染者らに投与すべきだと強調している[16]
    • 2021年3月9日、東京都医師会は記者会見で、新型コロナウイルス感染の「第4波」に備えた新たな医療提供体制構築の方針を示した。方針の中で、自宅療養者に対して、副作用などを説明した上で、イベルメクチンの投与も検討するとしている[17]

    オーストラリア

    • 2020年4月4日、オーストラリア南東部メルボルンのモナッシュ大学の研究チームは、イベルメクチンに2019新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)を抑制する効果があったと発表した。1回量のイベルメクチンで同ウイルスの複製を48時間以内に止めることができた。今後、臨床試験を行い、できるだけ早くCOVID-19(新型コロナ肺炎)の治療薬として応用したいとしている[18][19]

    アメリカ

    • 抗寄生虫薬のイベルメクチンに死亡率を下げる効果があるとする報告を、アメリカのユタ大学などの研究チームがまとめた[20]。報告によると、人工呼吸器を使用する必要があった患者のうち、イベルメクチンを使用しなかった患者の死亡率は21.3%だったが、使用した患者の死亡率は7.3%と約3分の1にとどまった。さらに、患者全体でのイベルメクチンを使用した場合の死亡率は1.4%で、使用しなかった場合の死亡率8.5%と比較して約6分の1に抑えられたという。チームは「入院日数を減らす効果もある。さらに研究が必要だが、治療方法の一つとして検討する材料にはなる」としている[21][22][23]
    • 米ユタ大学などの研究チームがまとめていた抗寄生虫薬の「イベルメクチン」が新型コロナウイルス感染症の治療に有効とする論文が8日までに取り下げられていることが分かった。取り下げられた理由として、別の医学誌で取り下げられた論文とデータ提供元が共通しており、データの信頼性が疑われた可能性があるためである。患者の臨床データは米データ分析会社の「サージスフィア」が提供しており、同社が関わった新型コロナウイルスについての論文は取り下げが相次いでいた。北里大学・大村智記念研究所の花木秀明センター長は「新型コロナに対するイベルメクチンの効果は、別の論文で実験室レベルで確かめられており、国内での治験は予定通り進める」と話している[24]

    イギリス

    • 2021年1月4日、イギリスデイリー・メールによるとイギリスリバプール大学のウイルス専門学者アンドリュー・ヒル博士が全体臨床試験資料を総合分析した結果、イベルメクチンが投与された患者573人の中では8人、プラセボ(偽薬)が投与された患者510人の中では44人が死亡したことが分かり、イベルメクチンが新型コロナウイルス致死率を最大80%まで減少させるとの主張が提起された。イベルメクチンを2019新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)治療薬として研究している科学者らは、この薬が新型コロナウイルスのライフサイクルを妨害するものと見ており、同件についてヒル博士は「イベルメクチンは患者の身体で新型コロナウイルスが除去されるのにかかる時間を大きく短縮させることがわかった」と説明している[25]

    南アフリカ

    • 南アフリカの医薬品規制当局は30日までに、「イベルメクチン」について、新型コロナウイルスの治療薬としての使用を始めたと発表した。医師らの厳重な管理下での使用を条件としている[26]

    スロバキア

    • 2021年1月27日、スロバキア共和国の保健大臣は、新型コロナウイルスの予防および治療薬としてイベルメクチンを承認することを発表した[27]

    チェコ

    • 2021年3月5日、チェコの保健省は、イベルメクチンの錠剤の配布、調剤、および使用について一時的に承認することを発表した[28]

    ペルー

    • 2020年5月8日、ペルーの保健省は、新型コロナウイルスの入院治療と外来治療のために、イベルメクチンを承認することを発表した[29]

    脚注

    出典

    1. 池田 527頁
    2. 医薬品インタビューフォーム ストロメクトール錠3mg 2015年1月(改訂第16版)”. マルホ. 2020年4月27日閲覧。
    3. Cully, Doris F.; Vassilatis, Demetrios K.; Liu, Ken K.; Paress, Philip S.; Van Der Ploeg, Lex H. T.; Schaeffer, James M.; Arena, Joseph P. (1994). “Cloning of an avermectin-sensitive glutamate-gated chloride channel from Caenorhabditis elegans”. Nature 371 (6499): 707. Bibcode: 1994Natur.371..707C. doi:10.1038/371707a0. PMID 7935817.
    4. Bloomquist, Jeffrey R. (1996). “Ion Channels as Targets for Insecticides”. Annual Review of Entomology 41: 163-90. doi:10.1146/annurev.en.41.010196.001115. PMID 8546445.
    5. Bloomquist, Jeffrey R. (2003). “Chloride channels as tools for developing selective insecticides”. Archives of Insect Biochemistry and Physiology 54 (4): 145-56. doi:10.1002/arch.10112. PMID 14635176.
    6. 齊藤厚、イベルメクチンと沖縄のふん線虫症 (PDF) モダンメディア 2016年8月号(第62巻8号)
    7. 笹田昌宏、島田英幹, 【原著】「疥癬に対するイベルメクチンの食後投与における安全性と有効性の検討」『日本皮膚科学会雑誌』 117巻 6号 2007年 p.963-968, doi:10.14924/dermatol.117.963
    8. 定平知江子 ほか, 【原著】「疥癬に対するイベルメクチン内服療法の臨床的検討」『日本皮膚科学会雑誌』 119巻 9号 2009年 p.1845-1850, doi:10.14924/dermatol.119.1845
    9. [横田日高、秋山創、『イベルメクチン(ストロメクトール)が著効したcreeping diseaseの1例』] 臨床皮膚科 62巻 12号 (2008)
    10. 岩佐光、丸山真澄、中村絵理 ほか、「牛用駆虫剤イベルメクチンが牛糞に生息する標的および非標的糞食性ハエ類に及ぼす影響」『衞生動物』 56巻 3号 2005年 p.191-199, doi:10.7601/mez.56.191, NAID 110004048931
    11. 串田壽明, 串田尚隆, 「猫小穿孔疥癬虫の感染を認めイベルメクチン療法に抵抗を示した犬の1例」『獣医臨床皮膚科』 2008年 14巻 1号 p.13-16, doi:10.2736/jjvd.14.13, NAID 130004494277
    12. イベルメクチンおよびプラジクアンテルを有効成分とする馬の経口投与剤(エクイマックス) 食品安全委員会
    13. 北里大、イベルメクチン治験へ コロナ治療薬に期待 ノーベル賞大村氏が開発”. 毎日新聞. 毎日新聞 (2020年5月7日). 2020年5月7日閲覧。
    14. 【厚労省】コロナ診療手引きで第4版‐イベルメクチンなど候補に”. 薬時日報. 薬時日報 (2020年12月11日). 2021年1月24日閲覧。
    15. イベルメクチン、都立病院で治験 コロナで東京都検討”. 日本経済新聞. 日本経済新聞 (2021年1月26日). 2021年1月26日閲覧。
    16. 東京都医師会、イベルメクチン投与を提言 重症化予防で”. 日本経済新聞. 日本経済新聞 (2021年2月9日). 2021年2月9日閲覧。
    17. コロナ回復者、高齢者施設で 第4波備え医療体制構築―都医師会”. 時事ドットコム. 時事通信社 (2021年3月9日). 2021年3月10日閲覧。
    18. 豪大学「イベルメクチンに効果」”. TBSNEWS. TBS (2020年4月5日). 2020年4月5日閲覧。
    19. Caly, L., Druce, J.D., Catton, M.G., Jans, D.A., Wagstaff, K.M. (2020-04-03), “The FDA-approved Drug Ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro”, Antiviral Research, doi:10.1016/j.antiviral.2020.104787, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354220302011 2020年4月6日閲覧。
    20. Amit Patel (2020年4月19日). Usefulness of Ivermectin in COVID-19 Illness”. SSRN. 2020年5月1日閲覧。
    21. 抗寄生虫薬「イベルメクチン」新型コロナに効果か 米で報告 大村智さん発見の細菌由来”. 毎日新聞. 毎日新聞 (2020年4月24日). 2020年4月27日閲覧。
    22. 大村氏のイベルメクチン、新型コロナに効果 米ユタ大が報告”. 日本経済新聞. 日本経済新聞 (2020年4月27日). 2020年4月27日閲覧。
    23. Leon Caly, Julian D. Druce, Mike G. Catton, David A. Jans, Kylie M. Wagstaff:"The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2invitro",Antiviral Research 178 (2020) 104787.
    24. イベルメクチンのコロナ論文取り下げ 米大学など”. 日本経済新聞. 日本経済新聞 (2020年6月8日). 2021年1月25日閲覧。
    25. ノーベル賞の日本薬「イベルメクチン」、新型コロナ致死率80%減少効果=英国・韓国報道”. @niftyニュース. WoW!Korea (2020年1月5日). 2021年1月17日閲覧。
    26. 日本発の抗寄生虫薬の使用開始 南アフリカ、新型コロナ治療に”. 共同通信. 共同通信 (2021年1月30日). 2021年1月30日閲覧。
    27. Slovakia Becomes the First EU Nation to Formally Approve Ivermectin for Both Prophylaxis and Treatment for COVID-19 Patients”. TrialSiteNews. TrialSiteNews (2021年1月28日). 2021年1月31日閲覧。
    28. Informace o povolení používání neregistrovaného léčivého přípravku HUMEVEC (ivermektin) (チェコ語). www.sukl.cz. 2021年3月6日閲覧。
    29. Ivermectin for COVID-19 in Peru: 14-fold reduction in nationwide excess deaths, p=.002 for effect by state, then 13-fold increase after ivermectin use restricted”. TrialSiteNews. TrialSiteNews (2021年3月3日). 2021年3月4日閲覧。

    参考文献

    関連文献

    関連項目

    外部リンク

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