アセチルサリチル酸

アセチルサリチル酸(アセチルサリチルさん、: acetylsalicylic acid)は、代表的な解熱鎮痛剤のひとつで非ステロイド性抗炎症薬の代名詞とも言うべき医薬品ドイツバイエルが名付けた商標名のアスピリン: Aspirin)がよく知られ、日本薬局方ではアスピリンが正式名称になっている。

アセチルサリチル酸
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
Drugs.com monograph
MedlinePlus a682878
胎児危険度分類
  • AU: C
  • US: C 三ヶ月後はD
    法的規制
    投与方法 通常は経口
    薬物動態データ
    生物学的利用能80–100%[1]
    血漿タンパク結合80–90%[2]
    代謝肝臓, (CYP2C19CYP3A), 一部は腸壁にサリチル酸塩に加水分解する.[2]
    半減期低用量のときは2-3時間、高用量のときは15-30時間[2]
    排泄尿(80〜100%)、汗、唾液、糞便[1]
    識別
    CAS番号
    50-78-2 
    ATCコード A01AD05 (WHO) B01AC06 (WHO), N02BA01 (WHO)
    PubChem CID: 2244
    DrugBank DB00945 
    ChemSpider 2157 
    UNII R16CO5Y76E 
    KEGG D00109  
    ChEBI CHEBI:15365 
    ChEMBL CHEMBL25 
    PDB ligand ID AIN (PDBe, RCSB PDB)
    別名 2-acetoxybenzoic acid
    acetylsalicylate
    acetylsalicylic acid
    O-acetylsalicylic acid
    化学的データ
    化学式C9H8O4
    示性式C6H4(COOH)OCOCH3
    分子量180.157 g/mol
    物理的データ
    密度1.40 g/cm3
    融点135 °C (275 °F)
    沸点140 °C (284 °F) (分解)
    水への溶解量3 mg/mL (20 °C)

    消炎解熱鎮痛作用や抗血小板作用を持つ。サリチル酸無水酢酸によりアセチル化して得られる。

    使用対象

    アスピリンは、関節炎痛風腎結石尿路結石片頭痛、さらに、小規模から中規模な手術後や、外傷生理痛歯痛腰痛筋肉痛神経痛などの鎮痛目的で使用される。この他、抗血小板薬として使用する場合もある。

    頭痛

    アスピリンは単独もしくは併用処方により、特定タイプの頭痛を効果的に治めるが、他のタイプの頭痛には有効性は疑問視されている。二次性頭痛、すなわち別の障害または外傷によって引き起こされる頭痛については、医療専門家による治療が必要である。

    頭痛は国際頭痛標準分類(ICHD)において、緊張性頭痛(最も一般的)、片頭痛群発頭痛と区別されている。アスピリンや他のOTC鎮痛薬は、緊張性頭痛の治療に効果的であると広く認識されている[3]

    アスピリンは片頭痛の治療における第一選択肢であり、特にアスピリン/パラセタモール/カフェインの合剤は、低用量スマトリプタンと並べられる。最初に片頭痛が始まったとき、これを止めるのに最も効果的である[4]

    解熱

    アスピリンの解熱効果は、疼痛軽減と同じくCOX阻害効果によるものである[5]。成人に対する解熱投与は広く確立されているが、一方で子供の発熱、ウイルス感染症、細菌感染症への使用については、米国家庭医師会米国小児科学会、米国FDA含む多くの医学会および規制機関らは、まれにライ症候群といった深刻な病気を招きうるため、アスピリンまたは他のサリチル酸塩を使用しないよう強く勧告している[6][7][8]。1986年にFDAはアスピリン含有薬について、ライ症候群のリスクのため、青年への使用を推奨しないことをパッケージラベルに記載するよう要求した[9]

    予防用途

    アセチルサリチル酸はそのアセチル基が血小板シクロオキシゲナーゼを不可逆的に阻害する事により血小板の凝集を抑制して血栓の形成を妨げることから[10]脳梗塞虚血性心疾患を予防するために抗血小板剤として(毎日)少量のアセチルサリチル酸を処方することがある。

    この他、アセチルサリチル酸の少量長期服用で発癌のリスクを減少させることができるとの報告もある[11]

    特にアメリカ合衆国では疾患を持っていなくても日常的にアセチルサリチル酸を飲む人が多く、現在でもアメリカ合衆国はアセチルサリチル酸の大量消費国であり年間に16,000トン、200億錠が消費されている。ただし、アセチルサリチル酸の過剰摂取は、その副作用によって胃潰瘍などの諸症状の原因となる。さらに、鎮痛作用によって、病気の症状に気づくのが遅れることがあり注意が必要である。アメリカ合衆国では年間で10万人弱が副作用の胃痛で入院し、2,000人が死亡していると言われている。アメリカ合衆国における薬の副作用被害の4分の1を、アセチルサリチル酸が占めているとも言われる。

    禁忌

    副作用

    胃障害が生じる可能性がある。胃細胞に取り込まれたアセチルサリチル酸は胃粘膜保護に関わるプロスタグランジンの産生を阻害し、胃酸分泌の阻害を引き起こす。

    胃への副作用を抑制するために、現行の市販薬は胃を保護するための薬を配合している物が多い。例えばケロリンのような富山の配置薬和漢薬ケイヒ末を配合している。他に代表的な市販薬バファリンはアセチルサリチル酸を制酸剤であるダイアルミネート(またはダイバッファーHT)で包んでいる(制酸剤は共にアルミニウム、マグネシウム等の化合物、または合成ヒドロタルサイト)。

    風邪(特にインフルエンザ水痘)に感染した小児が使用すると、ライ症候群を引き起こすことがある。肝障害を伴った重篤な脳障害で死亡する危険があるため、小児への使用は禁忌。小児の解熱鎮痛薬は、アセトアミノフェンを使用する。

    なお、高尿酸血症の原因の1つとしてアセチルサリチル酸の服用が挙げられているので、痛風患者は、鎮痛剤としてのアスピリンの服用は避けるべきという説がある一方で、尿細管内での尿酸再吸収を抑制するため、尿酸排泄促進剤としても使用されている。

    また、抗凝血を目的に高用量のアセチルサリチル酸を服用しても効果が現れないばかりか、胃に多大な負担をかけるので注意が必要である。

    アスピリンは、非ピリン系の薬品[12]であり、アンチピリンのようなピリン系の薬品[13]ではない。片仮名表記では「ピリン」の部分が同じなので混乱しやすいが全く無関係である[14]。したがってアスピリンとピリン系の薬品とでは副作用も異なる。

    報告されている副作用

    一般的な副作用は次の通りである:吐き気、消化不良、消化器潰瘍・出血肝臓酵素増加、下痢、ふらつき、塩および体液停留、高血圧喘息アスピリン喘息と呼ばれている)。

    稀な副作用は次の通りである:食道潰瘍心不全高カリウム血症腎臓障害昏迷気管支痙攣発疹

    また、医療用医薬品の添付文書には頻度は不明であるが重大な副作用として、ショック、アナフィラキシー、頭蓋内出血、肺出血、消化管出血、鼻出血、眼底出血、中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、剥脱性皮膚炎、再生不良性貧血、血小板減少、白血球減少、喘息発作誘発(上記)、肝機能障害(上記)、黄疸、消化性潰瘍(上記)、小腸・大腸潰瘍が掲載されている[15]

    飲み合わせ

    副作用の抑制胃腸薬

    作用機序

    メカニズムを解明したのはイギリスのロイヤルカレッジ薬理学教授・薬理学者ジョン・ベイン博士。1971年、彼は、「アセチルサリチル酸は体内での伝達物質(プロスタグランジン)の合成を抑制し、痛み、発熱、炎症に効果を発揮する」ことを解明発表した。実にホフマンの合成から70年以上の歳月が経過していた。

    アセチルサリチル酸はシクロオキシゲナーゼをアセチル化することにより阻害しプロスタグランジンの産生を抑制する。つまり、アラキドン酸と競合してシクロオキシゲナーゼを阻害するほかの非ステロイド性抗炎症剤とは異なる機序により抗炎症作用を示す。炎症発熱作用を持つプロスタグランジンが抑制されることで抗炎症作用・解熱作用を発現する。このときの用量は330 mg1日3回である。また、シクロオキシゲナーゼは血小板の作用に関係するトロンボキサンの合成にも関与している。アセチルサリチル酸はトロンボキサン作用も抑制するため、抗血小板作用も有し、抗血小板剤として81mgから100mgを1日1回の投与を行うことがある。

    プロスタグランジンを発見しアセチルサリチル酸の抗炎症作用のメカニズムを解明した薬理学者のジョン・ベイン(イギリス)、ベンクト・サムエルソンスウェーデン)、スーネ・ベルクストローム(スウェーデン)の3人は1982年ノーベル生理学・医学賞を受賞した。プロスタグランジンの研究は、この後急速に脚光を浴び、生化学の最先端分野の1つとして今日に至っている。

    合成法

    アセチルサリチル酸の結晶体。

    アセチルサリチル酸は以下の手順で合成される。

    フェノールを高温と高圧の下で二酸化炭素水酸化ナトリウムと反応させて、サリチル酸の二ナトリウム塩を合成する。このカルボキシ化はコルベ・シュミット反応 (Kolbe-Schmitt reaction) と呼ばれ、フェノラートアニオンは共鳴効果によりオルト位の求核性が高まり、これが二酸化炭素に対して求核付加反応する。後処理で二ナトリウム塩を希硫酸で中和し、サリチル酸を遊離させる。

    このサリチル酸に無水酢酸を作用させてアセチル化し、アセチルサリチル酸を得る。

    日本での製品

    現在、バイエル薬品株式会社が製造販売する「アスピリン」と、アスピリンに制酸緩衝剤(アルミニウムマグネシウム系)を加えたライオンの「バファリン」、粉末状で胃粘膜保護のため、和漢ケイヒ)が加えられた銭湯の広告としても有名な富山めぐみ製薬の「ケロリン」が特に知られており、それぞれ複数の後発医薬品企業から、局方品や後発品相当の製品が発売されている。ここではバイエルのアスピリンについて記載する。

    バイエルアスピリン

    1錠あたりアセチルサリチル酸500 mg(高用量)を含有するバイエルのシンプルな製品で、2001年10月から日本で明治製菓がバイエルと提携して発売し、2008年10月からは佐藤製薬が発売している。指定第2類医薬品である。

    適応症は、解熱や頭痛・外傷痛など各種の鎮痛。ライオンバファリンAよりも、1錠あたりのアセチルサリチル酸そのものの量が多く、制酸剤を含まない事から、効果そのものは強い。ただし、への負担を軽くする制酸剤を含まないため、使用上の注意に「胃・十二指腸潰瘍を起こしている人」は服用しないようにとの但し書きがある[16]合成ヒドロタルサイトを含むバファリンの場合は、同症状の場合、医師または薬剤師に相談せよとはあるものの、服用してはいけないとは書かれていない[17]

    処方箋医薬品

    適応外使用で、産婦人科領域などでも抗凝血を目的に使われることがあるが、出産予定日12週以内の妊婦には禁忌である[15]

    近年、大腸癌の死亡率低下作用が期待されている[18]

    バイアスピリン錠100 mg

    1錠あたりアセチルサリチル酸100 mgを含有する処方箋医薬品。低用量のアセチルサリチル酸を投与すると、抗血小板作用が現れることで、日本脳卒中学会、日本循環器学会からの抗血小板剤としての承認・発売要望などから、平成11年2月1日付厚生省医薬審第104号通知「適応外使用に係る医療用医薬品の取り扱いについて」[19]の適応条件に本剤が該当すると判断し承認申請、2000年秋に心筋梗塞狭心症、虚血性脳血管障害の血栓塞栓形成抑制の効果で承認・薬価収載され、2001年1月に発売された。

    川崎病に対しても、臨床的に有効かつ安全な治療法であることが実証されていることから、本剤の追加効能として承認事項一部変更承認申請を行ない、その後、日本小児循環器学会から厚生労働省に対して要望書が提出され、2005年に承認、川崎病の治療にも適用が拡大された。

    アスピリン「バイエル」(粉末)

    乳幼児向けの投薬量が調整しやすいように、新規にアセチルサリチル酸の粉剤を開発し2006年に発売された。川崎病の治療のほか、バイエルアスピリンと同様の解熱鎮痛にも適用されている。

    歴史

    フェリックス・ホフマン

    ヤナギ鎮痛作用はギリシャ時代から知られていた[20]紀元前400年ごろ、ヒポクラテスはヤナギの樹皮を熱や痛みを軽減するために用い、葉を分娩時の痛みを和らげるために使用していたという記録がある[21][22]

    19世紀にはヤナギの木からサリチル酸が分離された。その後、アセチルサリチル酸の出現まではサリチル酸が解熱鎮痛薬として用いられたが、サリチル酸には強い胃腸障害が出るという副作用の問題があった。しかし1897年、バイエル社のフェリックス・ホフマンによりサリチル酸がアセチル化され副作用の少ないアセチルサリチル酸が合成された。

    バイエルアスピリンの広告(1904年)ヘロインなども宣伝されている。

    アセチルサリチル酸は世界で初めて人工合成された医薬品である。1899年3月6日にバイエル社によって「アスピリン」の商標が登録され発売された。翌1900年には粉末を錠剤化。発売してからわずかな年月で鎮痛薬の一大ブランドに成長し、なかでも米国での台頭はめざましく、20世紀初頭には、全世界のバイエルの売り上げのうち3分の1を占めた。

    しかし、第一次世界大戦のドイツの敗戦で連合国によって商標は取り上げられ、1918年、敵国財産没収によりバイエルの「商標」「社名」、そして「社章(バイエルクロス)」までもが競売にかけられた。この時から76年間、1994年にバイエルが全ての権利を買い戻すまで、米国ではバイエル社製のアスピリンは姿を消すが、しかしこの間もアスピリンは権利を買い取ったスターリング社によって製造される。その商品名には「バイエルアスピリン」がそのまま使われ、しかもバイエルクロス付きで売られ続けた。「バイエルアスピリン」というブランドがいかに人々の信頼を得ていたかを示すエピソードのひとつであったとも言える。

    第一次世界大戦後のアメリカ合衆国では禁酒法大恐慌などによる社会的ストレスからアセチルサリチル酸を服用する人々が激増しアスピリンエイジという言葉が生まれたほどであった。アセチルサリチル酸は頭痛を緩和するものの、脳がつかさどる精神疾患の治療には役立たないことが現在では知られている。しかし、当時の医学では頭痛精神疾患との関係は不明瞭であったため、アセチルサリチル酸が用いられた。

    脚注

    1. Zorprin, Bayer Buffered Aspirin (aspirin) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. Medscape Reference. WebMD. 2014年4月3日閲覧。
    2. Brayfield, A: Aspirin”. Martindale: The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press (2014年1月14日). 2014年4月3日閲覧。
    3. “Tension-type headache”. BMJ 336 (7635): 88–92. (January 2008). doi:10.1136/bmj.39412.705868.AD. PMC: 2190284. PMID 18187725. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2190284/.
    4. “Treatment of acute migraine headache”. American Family Physician 83 (3): 271–80. (February 2011). PMID 21302868.
    5. “Fever”. TheScientificWorldJournal 10: 490–503. (March 2010). doi:10.1100/tsw.2010.50. PMC: 2850202. PMID 20305990. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2850202/.
    6. “Reye's and Reye's-like syndromes”. Cell Biochemistry and Function 26 (7): 741–6. (October 2008). doi:10.1002/cbf.1465. PMID 18711704.
    7. “FPIN's Clinical Inquiries. Aspirin use in children for fever or viral syndromes”. American Family Physician 80 (12): 1472. (December 2009). PMID 20000310.
    8. Medications Used to Treat Fever”. American Academy of Pediatrics. 2013年2月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。2012年11月25日閲覧。
    9. “51 FR 8180”. United States Federal Register 51 (45). (7 March 1986). オリジナルの19 August 2011時点におけるアーカイブ。. https://web.archive.org/web/20110819130409/http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/Over-the-CounterOTCDrugs/StatusofOTCRulemakings/UCM078593.pdf 2012年11月25日閲覧。.
    10. 一般社団法人 日本血栓止血学会 » 用語集(詳細説明) アスピリン
    11. がん死亡リスク、アスピリン常用で大幅減、英大研究 2010年12月7日 2010年12月15日閲覧
    12. : nonpyrazolone drug
    13. : pyrazolone drug
    14. 英語ではアスピリンの「ピリン」は「pirin」と綴り、ピリン系の「ピリン」は「pyrine」と綴る。
    15. アスピリン「バイエル」 添付文書 (2014年1月). 2016年7月時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年7月1日閲覧。
    16. バイエルアスピリン 添付文書”. 2016年7月1日閲覧。
    17. バファリンA 添付文書”. 2016年7月1日閲覧。
    18. 大腸癌診断後にアスピリンを定期服用すると死亡率が半減する可能性 日経メディカルオンライン 2009年6月3日 2009年6月5日閲覧
    19. 医薬審第104' 「適応外使用に係る医療用医薬品の取り扱いについて」 (PDF)”. 厚生省医薬安第104号 (1999年2月1日). 2010年5月1日閲覧。
    20. 塩沢俊一『膠原病学』丸善出版、2012年、第5版、110頁。ISBN 9784621084687。
    21. Rainsford, K. D., ed (2004). Aspirin and Related Drugs. London: CRC Press. p. 1. ISBN 0-7484-0885-1
    22. パウラ・Y・ブルース『ブルース有機化学』下、大船泰史、香月勗、西郷和彦、富岡清(監訳)、化学同人、2009年、第5版、822頁。ISBN 4759811699。

    参考文献

    • Charles C. Mann(原著)、Mark L. Plummer(原著)『アスピリン企業戦争 - 薬の王様100年の軌跡』平沢 正夫(翻訳)、ダイヤモンド社、ISBN 4-47-886009-2
    • 『バイエルアスピリン』添付文書(佐藤製薬)
    • 『バイアスピリン錠100 mg』医薬品インタビューフォーム(バイエル薬品)
    • 『アスピリン「バイエル」』医薬品インタビューフォーム(バイエル薬品)

    関連項目

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