STAT (proteina)

La famiglia delle proteine STAT (signal transducer and activator of transcription, trasduttori del segnale e attivatori della trascrizione) comprende una serie di fattori di trascrizione intracellulare che media diversi processi dell'immunità cellula-mediata, proliferazione, apoptosi e differenziazione.

Domini e siti per le modifiche covalenti delle proteine STAT.

Sono attivate principalmente per mezzo di un recettore di membrana denominato JAK (Janus chinasi).

La via di segnalazione JAK/STAT è manomessa nei tumori primari ed è una delle cause dell'angiogenesi (processo che favorisce a valle la sopravvivenza del tumore e l'immunosoppressione). La tecnica del Gene knockout ha dimostrato che le proteine STAT hanno un ruolo chiave nello sviluppo e nella funzione del sistema immuntario; inoltre giocano un ruolo nella tolleranza immunologica e nella sorveglianza tumorale.

Famiglia STAT

Le prime proteine STAT ad essere identificate appartenevano al sistema dell'interferone. Al giorno d'oggi, nel mammifero, si conoscono sette membri appartenenti alla famiglia STAT: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5 (STAT5A e STAT5B), e STAT6.

Gli omodimeri STAT1 sono coinvolti nella via di segnalazione dell'interferone di tipo II; essi si legano al promotore GAS (Interferon-Gamma Activated Sequence) per indurre l'espressione di ISG (Interferon Stimulated Genes).

Gli eterodimeri STAT1-STAT2 sono coinvolti nella via di segnalazione dell'interferone di tipo II; essi si legano a IRF9 (Interferon Response Factor) per formare ISGF3 (Interferon Stimulated Gene Factor), che si lega al promotore ISRE (Interferon-Stimulated Response Element) per indurre l'espressione di ISG.

Struttura

Tutti e sette i membri di STAT hanno in comune un dominio strutturale caratterizzato da un dominio N-ter seguito da un coiled coil, sito di legame per il DNA, linker, dominio SH2 ed un dominio C-ter di transattivazione.

Sono state effettuate numerose ricerche per scoprire le funzioni di ognuno di questi domini nelle diverse isoforme. sia i domini N-ter che SH2 mediano la formazione di omodimerizzazione o di eterodimerizzazione. Il dominio coiled-coil serve parzialmente come NLS (segnale di localizzazione nucleare). Il dominio di transattivazione media la trascrizione; il dominio di associazione al DNA media il legame al DNA da trascrivere.

Attivazione

Il legame extracellulare delle citochine o dei fattori di crescita con il recettore di membrana JAK provoca una fosforilazione in un residuo specifico di tirosina a livello della proteina STAT.

STAT fosforilata in tirosina dimerizza con un'altra STAT-fosforilata per mezzo del dominio SH2.

Il dimero fosforilato è inseguito trasportato attivamente verso il nucleo per mezzo di un complesso ternario importina α/β.

Inizialmente le proteine STAT vennero descritte come fattori di trascrizione citoplasmatici latenti, visto che si pensava che la loro fosforilazione fosse necessaria per importarle nel nucleo.

In realtà si è scoperto che anche STAT non fosforilata è capace di essere trasportata tra nucleo e citosol, e anche in questo stato gioca un ruolo nell'espressione genica.

Una volta che STAT raggiunge il nucleo, essa si lega ad un motivo di riconoscimento di DNA -consenso denominato GAS(gamma activated sites) nella regione promotrice dei geni inducibili da citochine e attiva la trascrizione. La proteina STAT può alla fine del processo essere defosforilata per mezzo di fosfatasi nucleari, che portano all'inattivazione di STAT e al successivo trasporto al di fuori del nucleo per mezzo del complesso exportina-RanGTP.

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