Granisetron

Granisetron
Nome IUPAC
1-metil-N-((1R,3r,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-1H-indazole-3-carbossamide
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC18H24N4O
Massa molecolare (u)312,41
Numero CAS109889-09-0
Codice ATCA04AA02
PubChem3510
DrugBankDB00889
SMILES
CN1C2CCCC1CC(C2)NC(=O)C3=NN(C4=CC=CC=C43)C
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione
Orale, intravenosa, transdermica
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità60%
MetabolismoEpatico
Emivita3–14 ore
EscrezioneRenale 11–12%, fecale 38%
Indicazioni di sicurezza

Il granisetron (nella fase sperimentale conosciuto con la sigla BRL 43694)[1][2] è un antagonista selettivo dei recettori 5-HT3, il secondo sintetizzato dopo ondansetron, dotato di attività antiemetica.[3] Il suo effetto principale consiste in una riduzione dell'attività del nervo vagale, il nervo che attiva il centro del vomito nel midollo allungato.

Farmacodinamica

Il meccanismo d'azione è da ricondursi sia al blocco dei recettori 5-HT3 della zona chemorecettrice sia alla soppressione delle vie afferenti ai centri del vomito. Il neurotrasmettitore serotonina svolge un ruolo primario nel vomito secondario a radio e chemioterapia. I recettori 5-HT3 sono particolarmente concentrati nelle terminazioni nervose vagali del tratto gastroenterico, e nelle zone trigger chemorecettoriali nell'area postrema e nel nucleo del tratto solitario del centro del vomito nel tronco cerebrale. Granisetron antagonizza questi recettori e riduce la risposta emetica mediata dalle zone trigger chemorecettoriali.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione per via endovenosa di 20 µg/kg peso corporeo si ottiene un picco di concentrazione plasmatica di circa 14 ng/ml. A seguito si somministrazione per via orale la Cmax (concentrazione plasmatica massima) viene raggiunta dopo circa 2 ore. La biodisponibilità è del 60% e risente di un importante effetto di primo passaggio epatico. L'emivita del farmaco è di tipo bifasico (l'emivita di eliminazione è pari a 10-12 ore). Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 65%. Il composto viene metabolizzato soprattutto a livello epatico (citocromo P450 isoenzimi del gruppo 3A4) tramite reazioni di ossidazione seguite da coniugazione. Alcuni dei metaboliti risultano attivi ma è improbabile che possano contribuire significativamente all'attività farmacologica della molecola. L'eliminazione della molecola dall'organismo avviene principalmente attraverso l'emuntorio renale in forma immodificata (12%) e sotto forma di metaboliti (50%).

Usi clinici

Il granisetron, commercializzato come sale cloridrato, trova impiego nella prevenzione e nel trattamento di nausea e vomito indotti dalla radioterapia,[4][5] da trattamenti chemioterapici,[6])[1][7][8] oppure presenti nel periodo postoperatorio.[9][10][11]

Effetti collaterali e indesiderati

Il granisetron può causare disturbi gastrointestinali (diarrea e talora stipsi) e neurologici (cefalea, sonnolenza, reazioni extrapiramidali). Sono anche possibili disturbi cardiovascolari (ipotensione, alterazioni del tracciato elettrocardiografico comprendenti anche il prolungamento del tratto QT, aritmie).[12][13][14]
Più raramente sono state segnalate reazioni di ipersensibilità (rash cutaneo, orticaria, eczema e reazioni anafilattiche).

Controindicazioni

Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità individuale accertata verso il principio attivo, altre molecole correlate chimicamente, oppure uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nella formulazione farmaceutica.

Dosi terapeutiche

Il granisetron cloridrato viene somministrato per infusione endovenosa (le dosi sono espresse in granisetron base). Nella prevenzione di nausea e vomito si infondono 3 mg in circa 5 minuti. Durante le 24 ore successive è possibile ripetere, in caso di necessità, altre due somministrazioni. Le dosi impiegate nel trattamento di nausea e vomito sono praticamente le stesse. Si effettuano al massimo tre infusioni al giorno di 3 mg ciascuna lasciando passare un intervallo di almeno 10 minuti tra una somministrazione e la successiva.

Interazioni

Note

  1. RA. Joss, J. Richner; KW. Brunner; D. Rohrbach; M. Pirovino; JP. Terrey; J. Upward, BRL 43694: a novel antiemetic to prevent nausea and vomiting induced by chemotherapy., in J Natl Cancer Inst, vol. 80, nº 16, Ott 1988, pp. 1340-1, PMID 2845107.
  2. R. Joss, D. Rohrbach; K. Buser; M. Pirovino; C. Karde; K. Brunner, [BRL 43694A--a 5-hydroxytryptamine receptor blocker as an antiemetic in cytostatic therapy]., in Schweiz Med Wochenschr, vol. 119, nº 23, Giu 1989, pp. 831-4, PMID 2549616.
  3. VR. Adams, AW. Valley, Granisetron: the second serotonin-receptor antagonist., in Ann Pharmacother, vol. 29, nº 12, Dic 1995, pp. 1240-51, PMID 8672830.
  4. M. Krengli, R. Lazzari; M. Manara, [The use of granisetron per os in radiotherapy-induced emesis]., in Minerva Med, vol. 87, nº 12, Dic 1996, pp. 605-8, PMID 9064597.
  5. P. Feyer, MH. Seegenschmiedt; M. Steingraeber, Granisetron in the control of radiotherapy-induced nausea and vomiting: a comparison with other antiemetic therapies., in Support Care Cancer, vol. 13, nº 9, Set 2005, pp. 671-8, DOI:10.1007/s00520-004-0766-3, PMID 16044252.
  6. F. Roila, PJ. Hesketh; J. Herrstedt, Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced emesis: results of the 2004 Perugia International Antiemetic Consensus Conference., in Ann Oncol, vol. 17, nº 1, Gen 2006, pp. 20-8, DOI:10.1093/annonc/mdj078, PMID 16314401.
  7. J. Carmichael, BM. Cantwell; CM. Edwards; WG. Rapeport; AL. Harris, The serotonin type 3 receptor antagonist BRL 43694 and nausea and vomiting induced by cisplatin., in BMJ, vol. 297, nº 6641, Lug 1988, pp. 110-1, PMID 2841996.
  8. YE. Yarker, D. McTavish, Granisetron. An update of its therapeutic use in nausea and vomiting induced by antineoplastic therapy., in Drugs, vol. 48, nº 5, Nov 1994, pp. 761-93, PMID 7530631.
  9. AJ. Wilson, P. Diemunsch; BG. Lindeque; H. Scheinin; HS. Helbo-Hansen; MV. Kroeks; KL. Kong, Single-dose i.v. granisetron in the prevention of postoperative nausea and vomiting., in Br J Anaesth, vol. 76, nº 4, Apr 1996, pp. 515-8, PMID 8652323.
  10. SL. Corman, SJ. Skledar; NT. Ansani, Low-dose granisetron for postoperative nausea and vomiting prophylaxis., in Ann Pharmacother, vol. 38, nº 4, Apr 2004, pp. 710-3, DOI:10.1345/aph.1D328, PMID 14982978.
  11. GL. Plosker, KL. Goa, Granisetron. A review of its pharmacological properties and therapeutic use as an antiemetic., in Drugs, vol. 42, nº 5, Nov 1991, pp. 805-24, PMID 1723376.
  12. M. Aapro, M. Rabaeus, Re: The effects of ondansetron and granisetron on electrocardiography in children receiving chemotherapy for acute leukemia., in Am J Clin Oncol, vol. 28, nº 6, Dic 2005, pp. 634-5, PMID 16317278.
  13. I. Oztop, M. Gencer; T. Okan; A. Yaren; E. Altekin; S. Turker; U. Yilmaz, Evaluation of cardiotoxicity of a combined bolus plus infusional 5-fluorouracil/folinic acid treatment by echocardiography, plasma troponin I level, QT interval and dispersion in patients with gastrointestinal system cancers., in Jpn J Clin Oncol, vol. 34, nº 5, Mag 2004, pp. 262-8, PMID 15231861.
  14. A. Ganjare, AP. Kulkarni, Comparative electrocardiographic effects of intravenous ondansetron and granisetron in patients undergoing surgery for carcinoma breast: A prospective single-blind randomised trial., in Indian J Anaesth, vol. 57, nº 1, Gen 2013, pp. 41-5, DOI:10.4103/0019-5049.108560, PMID 23716765.
  15. FG. Pinarli, M. Elli; A. Dagdemir; K. Baysal; S. Acar, Electrocardiographic findings after 5-HT3 receptor antagonists and chemotherapy in children with cancer., in Pediatr Blood Cancer, vol. 47, nº 5, Ott 2006, pp. 567-71, DOI:10.1002/pbc.20639, PMID 16317736.
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