Epidermolisi bollosa giunzionale

Epidermolisi bollosa giunzionale
Malattia rara
Cod. esenz. SSNRN0570
Specialitàgenetica clinica
Classificazione e risorse esterne (EN)
ICD-9-CM757.39
ICD-10Q81.8
OMIM226700, 226650 e 226730
MeSHD016109 e D016109
GeneReviewsPanoramica
Sinonimi
JEB

L'epidermolisi bollosa giunzionale è una forma di epidermolisi bollosa ereditaria, una genodermatosi caratterizzata dalla formazione di bolle a livello della lamina lucida in seguito a lievi traumi.

Epidemiologia

L'epidermolisi bollosa giunzionale ha un'incidenza di 2,04 casi ogni 100.000 abitanti e una prevalenza di 0,44 casi ogni 100.000 abitanti. Non sembrano esservi differenze a seconda del sesso, etnia o nazionalità.[1]

Classificazione

Le epidermolisi bollose semplici vengono distinte in generalizzate e localizzate a seconda dell'estensione di malattia. Ciascun tipo comprende a sua volta diversi sottotipi che si differenziano a seconda del gene mutato e delle caratteristiche cliniche.

Sottotipo Ereditarietà Gene Proteina Gravità
Epidermolisi bollosa giunzionale generalizzata severa AR LAMA3, LAMB3, LAMC2 laminina 332 severa
Epidermolisi bollosa giunzionale generalizzata intermedia AR LAMA3, LAMB3, LAMC2, COL17A1 laminina 332, collagene di tipo XVII intermedia
Epidermolisi bollosa giunzionale generalizzata ad esordio tardivo AR COL17A1 collagene di tipo XVII intermedia
Epidermolisi bollosa giunzionale generalizzata con atresia pilorica AR ITGA6A, ITGB4 integrina α6β4 severa o letale
Epidermolisi bollosa giunzionale generalizzata con coinvolgimento respiratorio e renale AR ITGA3 subunità α3 integrina letale
Epidermolisi bollosa giunzionale localizzata AR LAMA3, LAMB3, LAMC2, COL17A1, ITGA6A, ITGB4 laminina 332, collagene di tipo XVII, integrina α6β4 lieve o intermedia
Epidermolisi bollosa giunzionale localizzata inversa AR LAMA3, LAMB3, LAMC2 laminina 332 intermedia
Sindrome laringo-onico-cutanea AR LAMA3a subunità 3α laminina severa

Patogenesi

L'epidermolisi bollosa giunzionale è causata da mutazioni in geni che codificano per proteine localizzate a livello della lamina lucida. Le mutazioni vengono trasmesse in quasi tutti i casi con modalità autosomico recessiva.

Clinica

Forme generalizzate

  • L'epidermolisi bollosa giunzionale generalizzata severa è la forma a trasmissione autosomico recessiva a prognosi severa causata da mutazioni nonsense o frameshift nei geni LAMA3, LAMB3, LAMC2 codificanti per le subunità della laminina 332. Le lesioni si verificano alla nascita o poco dopo e sono costituite da bolle siero-emorragiche, dolenti che si estendono progressivamente su gran parte della superficie cutanea, particolarmente naso, bocca, collo, gomiti, tronco, glutei e cosce; sono frequentemente coinvolte anche la mucosa orale, faringea, laringea, genito-urinaria e la cornea. Le bolle si rompono dando luogo ad erosioni dalla lenta guarigione, suscettibili a sovrainfezioni che evolvono in croste contenenti tessuto di granulazione esuberante o guariscono con esiti cicatriziali atrofici e chiazze iperpigmentate post-infiammatorie dai bordi irregolari. In una minoranza di casi si può osservare sindattilia. La fragilità cutanea è tale che si possono formare nuove lesioni bollose in seguito a traumi o sfregamenti lievi della cute. Il coinvolgimento delle mucose determina disfagia, difficoltà di alimentazione, raucedine e stridore laringeo. Alle mucose genitali si possono verificare stenosi del meato uretrale, ritenzione urinaria e conseguente idronefrosi. La formazione di bolle nella cornea causa dolorose ulcere corneali. Si può osservare alopecia cicatriziale, perdita delle ciglia e delle sopracciglia. I denti presentano malformazione dello smalto, corrosione alveolare e vengono persi prematuramente; la dentina viene risparmiata. Il tessuto di granulazione esuberante a livello del letto ungueale, alle pieghe ungueali e all'iponichio determina falangi distali eritematose e bulbose, distrofia ungueale e perdita delle lamine ungueali. Le lesioni pigmentate sono di più comune riscontro rispetto alla popolazione generale. La difficoltà di alimentarsi determina anemia refrattaria e ritardo di crescita. Si possono verificare gravi complicanze quali stenosi laringea e stenosi esofagea. Molti pazienti muoiono nella prima infanzia in seguito a infezioni croniche e impossibilità ad alimentarsi.[2][3]
  • L'epidermolisi bollosa giunzionale generalizzata intermedia è una forma a trasmissione autosomico recessiva causata da mutazioni nei geni LAMA3, LAMB3, LAMC2, COL17A1, codificanti per le subunità della laminina 332 e per il collagene di tipo XVII. Le lesioni si verificano alla nascita o poco dopo e sono costituite da bolle siero-emorragiche, dolenti, generalizzate, che guariscono con esiti cicatriziali atrofici ma tendono ad interessare una superficie più contenuta rispetto alla forma severa e la formazione di nuove lesioni bollose tende ad attenuarsi nell'età adulta. Parte della superficie cutanea può essere interessata da mosaicismo revertante in cui la mutazione ereditaria presente nel DNA delle cellule affette viene naturalmente corretta da eventi genetici spontanei.[4] Le mucose sono quasi sempre coinvolte ma le lesioni si presentano con gravità inferiore rispetto alla forma severa e le stenosi laringee ed esofagee sono meno comuni. In questa forma è molto requente il riscontro di alopecia cicatriziale, assottigliamento dei capelli, perdita della ciglia e delle sopracciglia e ipotricosi. Si possono verificare ulcere corneali. Si riscontrano malformazioni dello smalto, corrosione alveolare e perdita prematura dei denti. Le unghie sono distrofiche e si può verificare il distacco delle lamine ungueali. La deformazione delle falangi distali è più contenuta rispetto alla forma severa e la sindattilia è rara. I pazienti solitamente sopravvivono fino all'età adulta.[5]
  • L'epidermolisi bollosa giunzionale generalizzata ad esordio tardivo è una forma rara a trasmissione autosomico recessiva causata da mutazioni nel gene COL17A1, codificante per il collagene di tipo XVII.[6] Le lesioni sono sovrapponibili per gravità a quelle della forma intermedia ma l'esordio avviene a 5-8 anni. Le bolle tendono a concentrarsi a mani e piedi per poi diffondersi ai gomiti e alle ginocchia. Si possono riscontrare alopecia cicatriziale, perdita delle ciglia e delle sopracciglia, anomalie dello smalto, distrofia ungueale, perdita delle lamine ungueali, contratture alle dita. Possono essere coinvolte le mucose, in particolare quella del cavo orale ma questo avviene meno frequentemente rispetto alle forme severa e intermedia.
  • L'epidermolisi bollosa giunzionale generalizzata con atresia pilorica è una forma rara a trasmissione autosomico recessiva causata da mutazioni nei geni ITGA6A e ITGB4, codificanti per l'integrina α6β4. Questa proteina transmembrana si trova tra la placca interna dell'emidesmosoma e la lamina lucida e il distacco avviene solitamente appena al di sopra di quest'ultima. Questa caratteristica è motivo di dibattito per la sua inclusione nelle epidermolisi bollose giunzionale invece che nelle semplici. Le lesioni insorgono alla nascita e sono costituite da bolle siero-emorragiche, dolenti, generalizzate, che guariscono con esiti cicatriziali atrofici. Le mucose non sono risparmiate e vengono colpite particolarmente quelle del tratto genito-urinario con stenosi ureterale, ostruzione urinaria, idronefrosi, disuria, ematuria e infezioni delle vie urinarie ricorrenti. Si riscontra invariabilmente atresia pilorica congenita con vomito in seguito ai primi tentativi di allattamento. Si verificano ipoplasia dello smalto e distrofia ungueale. In gravidanza si riscontra poliadramnios. La maggior parte dei pazienti muore nella prima infanzia.[7]
  • L'epidermolisi bollosa giunzionale generalizzata con coinvolgimento respiratorio e renale è una forma estremamente rara a trasmissione autosomico recessiva causata da mutazioni nel gene ITGA3, codificante per la subunità α3 dell'integrina. Le lesioni bollose hanno caratteristiche simili a quelle delle altre forme ma esordiscono alcuni mesi dopo la nascita, si rompono trasformandosi in erosioni a lenta guarigione e si risolvono senza esiti cicatriziali lasciando chiazze iperpigmentate post-infiammatorie. Le mucose sono risparmiate. Si possono riscontrare assottigliamento dei capelli, ipotricosi e distrofia ungueale, di solito modesta. Malgrado il quadro cutaneo di modesta gravità, tutti i pazienti sviluppano sindrome nefrosica, polmonite interstiziale e infezioni delle basse vie aeree ricorrenti che portano ad un'insufficienza multiorgano che causa il decesso in età infantile.[8]

Forme localizzate

  • L'epidermolisi bollosa giunzionale localizzata è una forma a trasmissione autosomico recessiva causata da mutazioni missense nei geni LAMA3, LAMB3, LAMC2, COL17A1, ITGA6A e ITGB4, codificanti per le subunità della laminina 332, per il collagene di tipo XVII e per l'integrina α6β4. Le lesioni esordiscono alla nascita o in età giovanile e sono costituite da bolle siero-emorragiche, dolenti, limitate alle gambe e ai piedi. Si possono riscontrare anomalie dello smalto, distrofia ungueale ed ipercheratosi plantare.[9]
  • L'epidermolisi bollosa giunzionale localizzata inversa è una forma rara a trasmissione autosomico recessiva causata da mutazioni nei geni LAMA3, LAMB3, LAMC2, codificanti per le subunità della laminina 332. Le lesioni bollose esordiscono alla nascita o alcuni mesi dopo, sono generalizzate e hanno un aspetto non dissimile da quello delle altre forme di epidermolisi bollosa giunzionale. Nel corso degli anni, tuttavia, tendono a concentrarsi alle pieghe ascellari, inguinali e al perineo.Guariscono con esiti cicatriziali atrofici biancastri. Si associano ulcere corneali, distrofia ungueale e ipercheratosi plantare.[10]
  • La sindrome laringo-oculo-cutanea è una forma estremamente rara a trasmissione autosomico recessiva causata da mutazioni nei geni LAMA3a, codificante per la subunità 3α della laminina. Le lesioni esordiscono in età infantile e sono costituite da erosioni a lenta guarigione e tessuto di granulazione esuberante che interessano prevalentemente il viso, in particolare le ali del naso e la bocca ma si possono riscontrare anche a tronco, genitali e arti. L'interessamento delle mucose è frequente e può causare stenosi ed ostruzione laringea; la raucedine è un segno costante. Si possono riscontrare ulcere corneali che possono condurre alla cecità, anomalie dentarie, distrofia ungueale e paronichia.[11]

Diagnosi

Terapia

Attualmente si sta sperimentando la terapia genetica per curare la malattia.[12][13]

Prognosi

La prognosi cambia a seconda della tipologia nella peggiore ipotesi essa è infausta, essendo anche mortale in età neonatale, mentre possono formarsi anemia e vari deficit muscolo-scheletrici.

Note

  1. Fine JD, Epidemiology of Inherited Epidermolysis Bullosa Based on Incidence and Prevalence Estimates From the National Epidermolysis Bullosa Registry, in JAMA Dermatol, vol. 152, nº 11, November 2016, pp. 1231–1238, DOI:10.1001/jamadermatol.2016.2473, PMID 27463098.
  2. Laimer M, Lanschuetzer CM, Diem A, Bauer JW, Herlitz junctional epidermolysis bullosa, in Dermatol Clin, vol. 28, nº 1, January 2010, pp. 55–60, DOI:10.1016/j.det.2009.10.006, PMID 19945616.
  3. Yuen WY, Lemmink HH, van Dijk-Bos KK, Sinke RJ, Jonkman MF, Herlitz junctional epidermolysis bullosa: diagnostic features, mutational profile, incidence and population carrier frequency in the Netherlands, in Br. J. Dermatol., vol. 165, nº 6, December 2011, pp. 1314–22, DOI:10.1111/j.1365-2133.2011.10553.x, PMID 21801158.
  4. Pasmooij AM, Nijenhuis M, Brander R, Jonkman MF, Natural gene therapy may occur in all patients with generalized non-Herlitz junctional epidermolysis bullosa with COL17A1 mutations, in J. Invest. Dermatol., vol. 132, nº 5, May 2012, pp. 1374–83, DOI:10.1038/jid.2011.477, PMID 22318390.
  5. Yancey KB, Hintner H, Non-herlitz junctional epidermolysis bullosa, in Dermatol Clin, vol. 28, nº 1, January 2010, pp. 67–77, DOI:10.1016/j.det.2009.10.008, PMID 19945618.
  6. Yuen WY, Pas HH, Sinke RJ, Jonkman MF, Junctional epidermolysis bullosa of late onset explained by mutations in COL17A1, in Br. J. Dermatol., vol. 164, nº 6, June 2011, pp. 1280–4, DOI:10.1111/j.1365-2133.2011.10359.x, PMID 21466533.
  7. Ashton GH, Sorelli P, Mellerio JE, Keane FM, Eady RA, McGrath JA, Alpha 6 beta 4 integrin abnormalities in junctional epidermolysis bullosa with pyloric atresia, in Br. J. Dermatol., vol. 144, nº 2, February 2001, pp. 408–14, PMID 11251584.
  8. Has C, Spartà G, Kiritsi D, Weibel L, Moeller A, Vega-Warner V, Waters A, He Y, Anikster Y, Esser P, Straub BK, Hausser I, Bockenhauer D, Dekel B, Hildebrandt F, Bruckner-Tuderman L, Laube GF, Integrin α3 mutations with kidney, lung, and skin disease, in N. Engl. J. Med., vol. 366, nº 16, April 2012, pp. 1508–14, DOI:10.1056/NEJMoa1110813, PMC 3341404, PMID 22512483.
  9. Floeth M, Fiedorowicz J, Schäcke H, Hammami-Hausli N, Owaribe K, Trüeb RM, Bruckner-Tuderman L, Novel homozygous and compound heterozygous COL17A1 mutations associated with junctional epidermolysis bullosa, in J. Invest. Dermatol., vol. 111, nº 3, September 1998, pp. 528–33, DOI:10.1046/j.1523-1747.1998.00325.x, PMID 9740252.
  10. Ridley CM, Epidermolysis bullosa with unusual features: inversa type, in Proc. R. Soc. Med., vol. 70, nº 8, August 1977, pp. 576–7, PMC 1543283, PMID 918074.
  11. McLean WH, Irvine AD, Hamill KJ, Whittock NV, Coleman-Campbell CM, Mellerio JE, Ashton GS, Dopping-Hepenstal PJ, Eady RA, Jamil T, Phillips R, Shabbir SG, Haroon TS, Khurshid K, Moore JE, Page B, Darling J, Atherton DJ, Van Steensel MA, Munro CS, Smith FJ, McGrath JA, Phillips RJ, An unusual N-terminal deletion of the laminin alpha3a isoform leads to the chronic granulation tissue disorder laryngo-onycho-cutaneous syndrome, in Hum. Mol. Genet., vol. 12, nº 18, September 2003, pp. 2395–409, DOI:10.1093/hmg/ddg234, PMID 12915477.
  12. Ferrari S, Pellegrini G, Matsui T, Mavilio F, De Luca M., Towards a gene therapy clinical trial for epidermolysis bullosa., in Rev Recent Clin Trials., vol. 1, maggio 2006, pp. 155-62.
  13. Dall'Italia pelle salvavita per bimbo 'farfalla', su ansa.it. URL consultato l'8 novembre 2017.

Bibliografia

  • Tullio Cainelli, Riannetti Alberto, Rebora Alfredo, Manuale di dermatologia medica e chirurgia terza edizione, Milano, McGraw-Hill, 2004, ISBN 978-88-386-2387-5.

Voci correlate

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